2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会已于 10 月 24 日在西班牙马德里落下帷幕。非小细胞肺癌（NSCLC）领域，EGFR 20 外显子插入突变（ex20ins）、ex18 G719X、ex20 S768I 和 ex21 L861Q 等少见突变近年来备受关注。本次大会上，Amivantamab+化疗报道了一线治疗 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 的 PAPILLON 研究结果（LBA5），超越传统化疗，有望建立新的一线治疗标准；阿法替尼报道了一线治疗 EGFR 少见突变 NSCLC 的 ACHILLES/TORG1834 研究结果（LBA66），为这类患者增添了新的Ⅲ期临床证据。

PAPILLON研究

EGFR ex20ins 是 EGFR 中仅此于 19del 和 21L858R 的第三大突变，具有恶性程度高、异质性强、患者预后差的特点，临床应引起重视。目前这类患者的一线标准治疗仍为含铂化疗，但是疗效有限。Amivantamab 是一种 EGFR-MET 双特异性抗体，于 2021 年 5 月获得 FDA 批准用于 EGFR ex20ins 的 NSCLC 成年患者的二线治疗。本次报道的 PAPILLON 研究旨在评估 Ami-chemo vs 化疗一线治疗 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 的疗效和安全性。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、首次后续治疗后的 PFS（PFS2）、OS 和安全性。允许化疗组患者在疾病进展后交叉应用 Ami 单药治疗。

图. PAPILLON研究设计

PFS

主要终点方面，中位随访 14.9 个月，两组的中位 PFS 为 11.4 个月 vs 6.7 个月（HR = 0.395，P<0.0001），Ami-chemo 显著降低 60% 的疾病进展和死亡风险。两组的 18 个月 PFS 率分别为 31% vs 3%，Ami-chemo 组中 1/3 的患者在治疗 1 年半后仍无疾病进展或死亡。Ami-chemo 的 PFS 获益可见于各亚组患者。

图. PAPILLON研究PFS

ORR

Ami-chemo 将患者的 ORR 从 47% 显著提高至 73%（OR = 3.0，P<0.0001），其中 Ami-chemo 组有 6 例患者达到完全缓解（CR，4%）。Ami-chemo 组起效迅速，中位起效时间为 6.7 周，而化疗组为 11.4 周。

图. PAPILLON研究最佳疗效和ORR

PFS2

中位 PFS2 方面，Ami-chemo 尚不可估计，化疗组为 17.2 个月（HR = 0.493，P = 0.001）。Ami-chemo 降低 50% 以上的二次疾病进展或死亡风险。

图. PAPILLON研究PFS2

OS

中期 OS 分析（成熟度 33%）显示，尽管有 66% 的化疗组患者在疾病进展后交叉接受 2 线 Ami 治疗，但 Ami-chemo 组仍显示出优于化疗组的获益趋势（HR = 0.675，P = 0.106），2 年 OS 率为 72% vs 54%。并且，Ami-chemo 组的 OS 曲线呈稳定的平台型，期待延长随访后该组的中位 OS 报道。

图. PAPILLON研究OS

安全性

Ami-chemo 组最常见（≥40%）的 TEAE 为中性粒细胞减少症、甲沟炎、皮疹、贫血、输液相关反应和低白蛋白血症，未见新的安全信号。因治疗相关不良反应而停用 Amivantamab 的比例仅为 7%。

点评 & 研究结论

法国 Gustave Roussy 癌症研究中心的 Benjamin Besse 教授受邀进行点评。既往，奥希替尼加倍剂量至 160 mg/d、Poziotinib、莫博赛替尼在 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 经治或初治患者纷纷失利。PAPILLON 研究是首个一线治疗 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 疗效超越标准化疗获得成功的全球 3 期研究。Besse 教授在肯定 PAPILLON 研究结果，也提出了问题：Amivantamab 联合化疗时毒性是否增加？化疗是必须的吗？

研究结果显示，Ami-chemo 的疗效/毒性相辅相成，Ami-chemo 一线治疗 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 的 PFS 优于化疗，获得具有统计学显著性和临床意义的改善；同时 Ami-chemo 的 ORR 显著更高、DoR 更长、肿瘤缓解深度更深；较长的 PFS2 支持在一线使用 Ami-chemo 方案；中期 OS 分析显示出获益趋势；Ami-chemo 的 AE 发生率较化疗组略有上升。综上，PAPILLON 研究确立了 Ami-chemo 作为 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC 的一线治疗新标准。

图. PAPILLON研究安全性

ACHILLES/TORG1834 研究

除了 EGFR ex20ins，G719X、S768I、L861Q 等 EGFR 少见突变也是临床上较为 「 常见 」 的少见突变。将除了 EGFR ex20ins 和原发性 T790M 突变之外的其他少见/复合 EGFR 突变定义为 EGFR 敏感少见突变。既往 LUX-Lung 2、3、6 研究汇总分析显示，阿法替尼对上述 EGFR 少见突变的疗效令人鼓舞。本次大会上报告了第一项比较阿法替尼和化疗一线治疗 EGFR 敏感少见突变非鳞 NSCLC 的 3 期 ACHILLES/TORG1834 研究结果（LBA66）。主要研究终点为 PFS。

图. ACHILLES/TORG1834研究设计

图. ACHILLES/TORG1834研究入组患者的基因突变情况

疗效

中位随访 12.5 个月，阿法替尼组的中位 PFS 显著长于化疗组，分别为 10.6 个月 vs 5.7 个月（HR = 0.422，P = 0.0007），12 个月 PFS 率为 42.1% vs 19.3%。无论患者为单一突变或复合突变，也无论是否合并中枢神经系统（CNS）转移，阿法替尼均带来 PFS 获益。

图. ACHILLES/TORG1834研究PFS

两组的 ORR 相似，阿法替尼组为 61.4%，化疗组为 47.1%（P = 0.2069）。其中，阿法替尼组有 2 例患者达到 CR（2.9%）。

图. ACHILLES/TORG1834研究疗效

安全性

两组 ≥3 级 AE 发生率分别为 43.8% 和 37.1%。阿法替尼组最常见的 AE 为腹泻、皮疹和甲沟炎。阿法替尼组出现 1 例因肺炎导致的治疗相关性死亡。

图. ACHILLES/TORG1834研究安全性

点评 & 研究结论

英国曼彻斯特大学癌症研究中心的 Fiona Blackhall 教授受邀进行点评。ACHILLES/TORG1834 研究是第一项比较阿法替尼和含铂双药化疗一线治疗 EGFR 敏感少见突变非鳞 NSCLC 的随机 3 期研究。超过 50% 的患者以较低剂量（30 mg）的阿法替尼开始治疗。研究达到主要终点，阿法替尼显著改善患者的 PFS（HR = 0.422）。阿法替尼的安全性与既往报道的一致，未见新的安全信号。研究证实阿法替尼可成为 EGFR 敏感少见突变非鳞 NSCLC 新的一线标准治疗。

阿法替尼+化疗会是下一步的探索方向吗？Blackhall 教授指出，在一项 1 期研究中阿法替尼+卡铂 ± 紫杉醇联合治疗，当阿法替尼＞20 mg/d 时耐受性不佳。因此，阿法替尼也许不会与化疗进行联合治疗的探索。3 代 EGFR-TKI 方面，奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和 Lazertinib 对 EGFR 少见/敏感突变有治疗活性。2023 年报道的一项回顾性多中心一线奥希替尼治疗的 UNICORN 研究显示，60 例患者（其中 15% 为原发性 T790M 突变）的中位 PFS 为 9.5 个月。可见，EGFR 少见/敏感突变是有药可治的，但却被临床忽视了。是否因为一直被排除在为大多数人设计的临床试验之外而导致进展滞后？这个问题值得思考。

作者：M；编辑：qxx

题图：站酷海洛 PLUS

投稿：quxiaoxu@dxy.cn

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