中国胃癌的发病率及死亡率位居恶性肿瘤前三位 ^[1]，尤其是晚期胃癌患者的生存现状仍是临床管理亟待解决的悬而未决的难题。近年来，免疫抑制剂的蓬勃发展引领着晚期胃癌治疗大步迈向免疫新时代。

此前，作为成功打响国产 PD-1 抑制剂 「 出海 」 第一战的中国原研创新药 —— 替雷利珠单抗（TIS）在 RATIONALE 305 研究中期分析中，展现出对晚期胃癌一线治疗的优异的疗效和安全性，并在 PD-L1 表达人群中率先达到研究主要终点。

在今年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上，RATIONALE 305 全球牵头研究者 —— 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授报告了研究的最终分析数据 [Tislelizumab (TIS) Plus Chemotherapy (Chemo) vs Placebo (PBO) Plus Chemo as First-Line (1L) Treatment of Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (GC/GEJC): Final Analysis Results of the RATIONALE-305 Study, 摘要号：LBA80]。为此，丁香园肿瘤时间特邀大会讲者徐瑞华教授解读此次研究数据，并对研究成果深入剖析探讨。

突破组间疗效差异，替雷利珠单抗引领晚期胃癌全人群整体获益

RATIONALE 305 研究是一项全球多中心、随机对照Ⅲ期注册临床试验，旨在探索 TIS 联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌一线治疗的疗效和安全性。

研究共纳入了来自全球 13 个国家和地区、141 家中心的 997 例既往未经治疗、HER2 阴性、局部晚期、不可切除或转移性 GC/GEJC 患者，入组患者按 1:1 随机分入 TIS 联合治疗组（TIS 200 mg+化疗）和对照组（安慰剂+化疗），化疗方案包括奥沙利铂+卡培他滨或顺铂+5-FU 两种化疗方案。

该研究主要终点为意向治疗分析（ITT）人群和表达 PD-L1 人群的总生存（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性和生活质量。

数据截止至 2023 年 2 月 28 日，TIS 联合治疗组和对照组分别纳入了 501 例和 496 例患者。在 ITT 人群中，相比于对照组，TIS 联合治疗组患者的 OS 获益改善显著，显著降低全人群死亡风险 20%（HR 0.80，95% CI，0.70, 0.92；P = 0.0011）。两组中位 OS 分别为 12.9 个月和 15.0 个月 (图 1)，与此同时，根据预设的各亚组分析结果显示，无论患者 PD-L1 表达高低，是否存在腹膜转移、远处转移（图 2），亚组人群均能在 TIS 联合治疗中取得一致生存获益。

图 1 RATIONALE 305 研究中，TIS 联合治疗组 vs. 对照组 OS 数据

图 2 RATIONALE 305 研究中，不同亚组患者 OS 获益

针对 ITT 人群的进一步分析中（图 3），TIS 联合治疗组患者在 PFS 改善方面较对照组更显著（6.9 个月 vs. 6.2 个月，HR 0.78，95% CI，0.67, 0.90），且 TIS 联合治疗组患者具有更显著的 ORR（47.3% vs.40.5%）, 其中位 DoR 可达 8.6 个月，这意味着 TIS 联合治疗为患者带来更长时间的生存同时有效延缓了疾病进展。

图 3 RATIONALE 305 研究中，TIS 联合治疗组 vs. 对照组 PFS 和治疗反应数据

安全性方面，TIS 联合治疗组 3 级以上的治疗相关不良事件（TRAEs）为 53.8%，与对照组相当。整体而言，TIS 联合治疗安全性可控，患者耐受良好，未报道新的安全性信号。

对于此次 TIS 在 RATIONALE 305 研究的卓越表现，徐瑞华教授谈到：「 前期研究数据证实了 TIS 联合化疗在 PD-L1 阳性晚期胃癌患者群体中的疗效，此次最终分析结果在前期证据基础上进一步完善和补充了全人群的应用证据。在我们后续研究的验证中，TIS 联合方案实现了目前全球全人群晚期胃癌患者的生存数据的新突破，其带来的整体疗效和安全性获益证据也将为未来晚期胃癌一线治疗的临床应用带来更多启发。」

率中国原研药亮相国际舞台，更多人群证据力撼全球晚期胃癌一线治疗格局

近年来，免疫治疗在实体瘤治疗领域取得的新进展不断为患者的治疗结局和生存预后带来新的突破。然而在晚期胃癌的治疗中，免疫检查点抑制剂作为晚期胃癌一线治疗手段的应用仍存在未被满足的需求。

「RATIONALE-305 研究的全人群数据在全球范围内创造了胃癌晚期患者生存结局的新高度，也奠定其作为晚期患者一线治疗中的地位。此次 TIS 联合方案在预设亚组中针对不同特征的患者群体均带来了获益，这也意味着其临床应用可实现更广泛的人群覆盖。同时充分 OS、DOR 获益为晚期患者实现延缓疾病进展、推迟二线治疗介入时机带来了希望，也为实现患者更高质量的长期生存建立了充分信心。」 徐瑞华教授谈到。

本次 RATIONALE-305 研究设计纳入对象以中国患者为主，同时涵盖欧美、日韩等多国人群数据。对此，徐瑞华教授强调：「TIS 联合方案的临床证据不仅建立在中国患者人群的基础上，作为一项具有全球代表性的研究，TIS 联合方案在世界范围内取得了更广泛研究证据，这也将同时推进 TIS 在国内外的获批进程，为更多患者群体带来值得期待的治疗新选择。」

谈及此次 TIS 联合方案在晚期胃癌治疗领域创造的生存结局新高度。徐瑞华教授表示：「 继 O 药、K 药相继问世，颠覆了传统化疗在胃癌治疗中的核心地位，并改写了 NCCN 等国际诊疗规范。替雷利珠单抗作为中国原研 PD-1 创新药物，基于此次研究建立的临床证据将再次撼动晚期胃癌治疗格局，有望进一步改写我国指南，甚至引领全球晚期胃癌治疗的新航向。」

小结

中国是全球胃癌负担最重的国家之一，晚期胃癌患者预后由于缺乏有效治疗手段始终存在未被满足的临床需求。此次 ESMO 大会上公布的最新 RATIONALE-305 研究结果刷新了全球全人群晚期胃癌的生存数据，突破了当前治疗面临的瓶颈，同时克服了胃癌本身异质性带来的疗效差异，证实了替雷利珠单抗联合化疗的治疗模式为更广泛人群带来的临床获益。

基于替雷利珠单抗在晚期胃癌治疗中的卓越疗效和安全性表现，或将进一步推进其在世界范围内的获批进程，进一步改写当前晚期胃癌治疗格局，助力更多患者实现更长时间、更高质量的生存。

作者：Amelia；编辑：Huan

审核：徐瑞华教授

题图：站酷海洛plus

投稿：zhanghuan@dxy.cn

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