免疫治疗是肿瘤治疗领域的一场革命，彻底改写了多个癌种的治疗格局，并给患者带来了长期的生存和持久的获益。目前，免疫治疗是驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗。然而，在临床治疗中，仍存在较多的问题。

「丁香园肿瘤时间」来到 2023 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会现场，就晚期肺癌免疫治疗常见问题进行分享讨论，欢迎各位学者在评论区进行友好学术探讨。

免疫治疗，持续 2 年够了吗？

免疫治疗进入临床以来，给晚期肺癌患者带来了生存获益。许多患者可以获得较长的缓解时间，甚至可以达到治愈。但免疫治疗持续时长未有相关的前瞻性研究探索。

由于 Keynote-189 研究、Keynote-024 研究的试验设计显示，肺癌患者完成 2 年治疗后，可以获得较长的生存获益，临床上大多数晚期肺癌患者均选择了 2 年的免疫治疗。

Keynote-189 研究、Keynote-024 研究

但随着大多数患者使用免疫治疗达到 2 年时间，是否继续使用免疫治疗成为临床争议点。

有专家认为继续使用可以推迟疾病进展的时间；

有专家认为持续治疗并未能给患者带来生存获益；

有专家认为应当继续免疫治疗，但可以调整用药剂量和用药间隔。

Pf. Benjamin Besse 则分享了一例使用免疫治疗 63 个月的病例，并在会议上介绍了免疫治疗持续时间的争议与循证医学证据。

研究数据究竟怎么说？

临床实践需要循证医学证据的指导。不同的药物、不同用药方案、患者个体化差异都使得免疫治疗持续时间有所不同。

在主要的免疫检查点抑制剂的临床试验设计中，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、Tremelimumab 均设计为使用直到疾病进展，而帕博利珠单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗则设计为使用免疫治疗期满 2 年。

主要免疫治疗相关研究设计

▶ 继续免疫治疗能否带来生存获益？

2023 年 4 月，JAMA Oncology 发表一项大样本研究，该研究探索了免疫治疗持续时间与晚期非小细胞肺癌（NSCCL）总生存期（OS）之间的关联。研究共分析了 14406 个接受免疫检查点抑制剂患者，1036 位患者在治疗 2 年时仍在使用免疫治疗。其中 19% 患者停止治疗，81% 患者继续免疫治疗。

固定持续时间、无限持续时间的总生存率；文献：Sun JAMA Oncol 2023

但研究结果显示，晚期 NSCLC 患者免疫治疗 2 年后继续使用并无明显的 OS 获益。该研究似乎更支持不进行免疫治疗。

在 CheckMate-153 研究的探索性分析中，220 位患者接受纳武利尤单抗治疗 1 年后的随机分至继续治疗组、停止治疗组。在所有人群中，持续治疗的 PFS 率获益趋势更明显（继续治疗组 vs1 年治疗组 mPFS 为 24.7 个月 vs 9.4 个月）。继续治疗组的中位 OS 也显著优于 1 年治疗组（未达到 vs 28.8 个月）。

CheckMate-153 研究 PFS 获益

CheckMate-153 研究 OS 获益

REFINE-Lung 研究、PULSE 研究则采取了提高用药间隔的方式。REFINE-Lung 研究在治疗 6 个月未发生进展且计划继续免疫治疗的晚期 NSCLC 患者，通过降低给药频率，从而降低药物的毒副作用，延缓复发，提高患者的依从性。但仍需探索最优的给药频率，并注意治疗的安全性。

毒副反应大，免疫治疗获益更大

在 CheckMate 227 研究、CheckMate 9LA 研究中，如果患者因治疗相关不良事件（TRAEs）而停药，通常可以表现出更好的 OS 率。Pf. Benjamin Besse 表示，这可能与更多的免疫激活相关。

CheckMate 227 研究、CheckMate 9LA 研究

在双免方案治疗 IV 期非小细胞肺癌的研究中，6 个月停药后再次免疫治疗组相比继续治疗组的 PFS 获益趋势更明显。

6 个月停药后再次免疫治疗的患者，PFS 获益更好

▶ 免疫+化疗，治疗时长多久合适？

Pf. Benjamin Besse 分析了 PACIFIC 研究、GEMSTONE-301 研究，在 1 年度伐利尤单抗联合化疗、2 年舒格利单抗联合化疗治疗后，均可发现生存上的获益。

PACIFIC 研究、GEMSTONE-301 研究的治疗方案及其 OS 获益曲线

在免疫联合化疗新辅助治疗 I-IIIA 期 NSCLC 方面，相比 3 周期的纳武利尤单抗+化疗，2 周期纳武利尤单抗+化疗，主要病理缓解率（MPR）更高。这意味着，新辅助治疗使用免疫联合化疗的方案，并非使用时间越久就越好。

免疫+化疗新辅助治疗的周期与 MPR

▶ 免疫治疗持续多久，生物标志物指导治疗？

目前，临床上对于免疫治疗持续时间的争议，主要针对患者停药后可能出现的复发风险与长期积累的毒性。

在黑色素瘤中，通过患者的缓解状态（CR、PR、SD）、FDG-PET 影像、病理评估等，可以预估患者的复发风险，同时对免疫治疗的持续时间进行推荐。

黑色素瘤免疫治疗持续时间的推荐算法

在 NSCLC 相关的临床试验中，ctDNA 可以作为预测免疫治疗疗效的重要指标。

ctDNA 可能是指导晚期 NSCLC 免疫治疗时长的生物标志物

小结

免疫治疗 2 年是标准治疗方案。在考虑免疫治疗持续时间时，需要考虑安全性，同时也要考虑经济效应。尽管如此，免疫治疗的更优剂量、用药间隔仍值得探索，从而避免免疫治疗的过度治疗，为患者带来有效的、有新希望的疗法。

同时，我们也需要更多的工具，如生物标志物，去指导免疫治疗的停止时间。目前的研究结果显示，ctDNA 可能较有潜力的生物标志物。

作者：sweet；编辑：Huan

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