2023 年 10 月 2 日至 6 日，第 59 届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会在德国汉堡召开。糖尿病领域的新发现、新进展在这次会议上集中展示。

众所周知，健康的生活方式是 2 型糖尿病预防和治疗的基石，其中运动是生活方式调整中的重要一环；二甲双胍是 2 型糖尿病治疗的一线用药。如果将运动和二甲双胍结合起来一起研究，会产生怎样的碰撞呢？

ESAD 年会上，来自英国阿伯丁大学的 Brenda J. Pena Carrillo 介绍了其研究团队关于清晨中等强度运动与服用二甲双胍患者血糖水平的研究。

二甲双胍、运动和时间都很重要

Brenda J. Pena Carrillo 的报告告诉我们，实际上，这不是第一次运动和二甲双胍的碰撞。

此前，已经有研究显示运动和二甲双胍均可改善糖耐量受损患者的血糖水平。2020 年发表的一项随机对照试验（RCT）研究了运动及二甲双胍对餐后血糖水平的影响 [1]。

该研究纳入了糖耐量受损的肥胖患者，随机分为二甲双胍 + 运动治疗组和安慰剂+运动治疗组，研究结果显示在改善餐后血糖水平方面，二甲双胍 ＋ 运动治疗并不优于单独的运动干预（图 1）。这说明运动与二甲双胍之间可能存在相关作用，运动似乎减弱了二甲双胍的降糖作用。

图 1

在运动影响血糖、干预 2 型糖尿病方面，何时运动是需要考虑的一个因素。时间回溯到 2017 年 10 月，当年的诺贝尔生理学或医学奖授予了三位研究生物昼夜节律分子机制的科学家。生物节律、时间医学（chrono-medicine）越发受到重视。

在临床上，改变干预时间进而改善治疗结果，这对于 2 型糖尿病治疗方案的管理有重要的意义。例如有研究显示，下午进行高强度间歇性运动（HIIT）比早上进行 HIIT 能更有效的降低 2 型糖尿病男性患者的血糖 [2]。

需要指出的是，上述列举的研究，研究设计条件严格，研究的样本量较小，这些研究都提示运动时间对于 2 型糖尿病患者的血糖产生影响，具体的机制、产生条件仍需进一步探索。

运动时间不可忽视

ESAD 年会上，Brenda J. Pena Carrillo 进行报告时指出，她所在的团队想回答的问题是，对于接受二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者，是否有最佳的运动时间呢？

该团队设计了一项交叉 RCT 试验（图 2）。两组患者在二甲双胍治疗的基础上分别随机接受 30 分钟清晨中等强度运动和晚间中等强度运动 6 周；在经历 2 周洗脱期后，两组患者的运动干预方式进行交换，再干预 6 周。整个试验过程患者均佩戴手环进行运动监测，进行持续血糖监测以及记录饮食日记。

图 2

研究结果显示，参与者清晨及晚间的总活动量、睡眠、心率以及能量摄入方面无显著性差异（图 3）。无论参与者是否接受运动治疗，清晨运动时与晚间运动时的步数相似；接受运动治疗时，清晨运动与晚间运动睡眠时长相似、运动时的心率相似。整个试验过程中，进食卡路里数基本均衡。

图 3

但参与者清晨运动和晚间运动却对血糖水平有不同的影响。具体来看，清晨运动显著降低了运动治疗开始后的 24 小时血糖（图 4）。

图 4

并且，二甲双胍的服用时间对血糖也有影响。在早餐前口服二甲双胍的参与者身上，这种血糖降低效应更加明显（图 5）。

图 5

研究者也追踪了这种降血糖效应的持续时间。该研究显示，早上运动以及早餐前口服二甲双胍的降血糖效应持续到了试验的最后两周（图 6）。

图 6

该研究的数据目前尚未发表，在预印本网站上，大家可以找到并阅读该研究。该研究为 2 型糖尿病干预中的运动时间、服药时间又增加了一条证据。Brenda J. Pena Carrillo 在报告的最后提出，也许对于口服二甲双胍的 2 型糖尿病患者来讲，为了获得更高的降糖效果，我们也许可以提醒其在运动和服药时做出一些小小的改变。

同样的治疗成分，时间顺序不同，结果有所差异。时间医学，不是成语故事中的 「朝三暮四」，而更可能是值得更大样本来验证的治疗艺术。

点评专家

点评内容

双胍类药物通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降糖。规律运动也可增加胰岛素敏感性、改善体成分，有助于降低血糖、减少心血管危险因素，对糖尿病高危人群一级预防效果显著。

中国 2 型糖尿病防治指南、美国 ADA 糖尿病诊疗标准及许多国际组织制定的糖尿病诊治指南均将生活方式干预中的运动治疗和药物干预中的二甲双胍放在了 T2DM 的一线治疗地位。

然而运动与二甲双胍的联合应用对于血糖管理是否可以达到「一加一大于二的协同效应」呢？

在第 59 届 EASD 年会上，Brenda J. Pena Carrillo 的研究回答了这个问题：相比于夜间运动，清晨运动显著降低了运动治疗开始后的 24 小时血糖；相比于餐后口服二甲双胍，早餐前口服二甲双胍的降糖效应更加显著。

这一研究突显出了时间医学的概念 —— 相同的治疗手段，可以通过改变干预的时间或者先后顺序来获得不同的治疗效果，这种治疗效果的差异可能源于我们生物昼夜节律（Circadian rhythm）程序。

生物节律是能调节几乎所有细胞生理反应的稳态调节器，它可以调控体内重要能量代谢激酶 ——5' 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性，从而影响个体的糖耐量水平、胰岛素敏感性、肌肉氧化能力。

二甲双胍能激活 AMPK，抑制线粒体活性氧的释放。运动也可以激活 AMPK，使葡萄糖转运体 4 转运到肌膜下，促进肌肉对葡萄糖的摄取。AMPK 活性的日间波动可能影响运动和改善胰岛素敏感性药物的疗效。

昼夜节律的紊乱本身也导致肥胖和糖尿病等多种代谢疾病的发生。昼夜节律调控下晨间运动和夜间运动带来的不同燃料利用模式可能带来不同的降糖效果，而胰岛素主要靶器官骨骼肌与其他胰岛素敏感器官的节律同步化可以改善整个机体葡萄糖代谢的稳态模式，这些可能部分解释 Brenda J. Pena Carrillo 的研究结果 —— 清晨运动、早餐前口服二甲双胍、AMPK 活性在晨间处于高峰的三者协同使胰岛素的敏感性在晨间均处于峰值，更好地促进葡萄糖转运和利用。

因此，胰岛素敏感性昼夜节律变化，结合运动、二甲双胍三者共同优化了个体葡萄糖的利用模式，更好地改善了血糖。至于前期其他学者发现下午进行高强度间歇性运动（HIIT）比早上进行 HIIT 能更有效的降低 2 型糖尿病男性患者的血糖，可能源于晨间高强度运动导致急性昼夜激素节律失调。

时间医学是未来昼夜生物学领域最重要的主题之一。如果将运动的时间优化到与生物节律调控同步，那么运动带来的包括降糖在内的生物学效应可以进一步增强。通过对生物节律调控网络的深入研究，时间医学优化的治疗模式可以更好地改善很多现有治疗手段的治疗效果。

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