导语：以往的 T1D 治疗一直被患者的病情变化驱使，疲于应付胰岛素不足和各种并发症，但现在，或许可以换个思路了 ……

长期以来，在 1 型糖尿病（T1D）领域，内分泌医生都疲于应付患者的胰岛素分泌不足和各种并发症，而很难直接治疗疾病本身。

但在今年的欧洲 EASD 上，多年来致力于研究 T1D 的 Peter Senior 教授和 Colin Dayan 教授不约而同地表示：我们现在已经有了可用于治疗 T1D 甚至 T1D 前期患者的策略，T1D 治疗的革命已经到来。

Peter Senior：移植与免疫治疗已经为未来的 T1D 治疗铺平道路

T1D 的核心是自身免疫性的 β 细胞损伤所导致的内源性胰岛素缺乏，Peter Senior 教授表示，他和大多数内分泌医生一样，职业生涯的大部分时候都在致力于解决患者的胰岛素缺乏和 T1D 并发症，但在患者真正发生 β 细胞受损之前，T1D 就已经发生了（图 1），而过去的治疗手段对此几乎可以说是束手无策。

图 1 在临床诊断前，还有多个 T1D 发病阶段

另一方面，胰岛素已经拥有了超过 100 年的使用历史，临床医生和患者都对它非常熟悉，Peter Senior 教授甚至思考过：如果患者可以一直使用胰岛素，还有必要继续讨论如何预防 T1D 及保护 β 细胞吗？

答案当然是：有必要。

DCCT 研究 6 年随访数据显示，更高的胰岛 C 肽保留（这也意味着更高的 β 细胞功能保留）与更低的视网膜病变发生率以及蛋白尿发生率相关（图 2）；DCCT 35 年随访中，C 肽高保留能够显著降低严重高血糖风险（图 3）。

图 2

图 3

有个夸张的说法是，β 细胞就是 T1D 患者的生命之源。Peter Senior 教授将患者仍然保有 β 细胞功能的时期称为治疗的「蜜月期」，他表示，一旦患者的 β 细胞丢失到一定程度，蜜月期就结束了，患者的病情控制也会变得更加困难。

β 细胞移植一直被认为是一种治疗 T1D 的有潜力的方法，Peter Senior 教授指出，成功的 β 细胞移植（即移植物存活）能够在移植后的 20 年间为患者改善胰岛功能，最直接的表现就是患者的胰岛素用量明显减少（平均减少 75%），但他们的糖化血红蛋白（HbA1c）的控制情况却变得更好（图 4）。

图 4

而且 β 细胞移植所带来的效果几乎是即时发生的。Peter Senior 教授的一位患者在移植后第七天，即可观察到其全天血糖平稳降低，波动变小（图 5）。

图 5

除了移植，近年来针对 T1D 的免疫治疗也迎来了高歌猛进的发展。Peter Senior 教授表示，既往谈到免疫疗法，往往会让人想起各种严重的免疫抑制反应，但近年来在皮肤和风湿领域大放异彩的生物制剂（多为靶向某一免疫因子或通路的单克隆抗体）和各种免疫调节（而非抑制）疗法给 T1D 的免疫治疗带来了信心和参考。

图 6

Peter Senior 教授为现有的 T1D 免疫疗法进行了总结：

非二氢吡啶类钙通道阻滞剂维拉帕米有望通过抑制硫氧还蛋白代谢通路来帮助 T1D 患者保留 C 肽，但其研究数据显示，一旦停药，患者的 C 肽将再次出现断崖式下跌（图 7）。

图 7

肿瘤坏死因子 α 抑制剂戈利木单抗或有助于新诊断 T1D 儿童和年轻患者保留更多 β 细胞功能（以 4 小时 C 肽上升为主要观测点，图 8）。

图 8

2022 年 11 月获得美国 FDA 批准的抗 CD3 抗体 Teplizumab 是目前世界范围内首个获批可用于延缓 T1D 发病的药物，被认为可以调节免疫反应，阻止免疫细胞对 β 细胞的攻击（图 9），从而延缓或阻止患有 2 期 T1D 的患者（成人和 8 岁及以上儿童）进展为 3 期 T1D。

图 9

尽管免疫疗法的发展一片大好，但似乎离真正的临床推广还有一段距离。但时间对于 T1D 患者而言却非常宝贵，时间拖得越长，T1D 患者的 β 细胞功能损失就越多，治疗就越困难。

为了加速免疫疗法获批用于 T1D 患者的进程，Peter Senior 教授和他的同事们开展了一项「试验结果标记计划」，通过各种 T1D 免疫疗法的临床数据进行分析，他们希望通过这个计划建立一个针对 T1D 免疫疗法的客观评估体系，帮助各国监管机构更快审批可用于 T1D 的免疫治疗策略（图 10）。

图 10

该计划尚未完成，但 Peter Senior 教授在 EASD 上公布了一部分未发表的研究成果：

从目前的阳性药物相关研究来看，免疫疗法相比安慰剂能够显著改善 T1D 患者 C 肽表达、改善 HbA1c 水平并且降低胰岛素使用剂量（图 11）。

图 11

C 肽保留是评估 T1D 免疫治疗效果的关键指标，C 肽保留越多，T1D 患者的 HbA1c 管理情况就越少，严重高血糖事件也越少。

更高的 C 肽水平也与更好的治疗效果相关，这与之前的研究结论一致。

在安全性方面，免疫疗法的严重不良反应风险较低，Peter Senior 教授认为，大多数不良反应都是轻到中度的，并且是可预测、可缓解的。

综合上述内容，Peter Senior 教授总结道：「T1D 的免疫治疗是安全的、有效的，它有望帮助 T1D 患者保留他们的 β 细胞功能、改善 HbA1c 并预防并发症，并且应该尽早用于我们的患者。」

Colin Dayan：推动 T1D 的免疫治疗，别再犹豫了！

如果说 Peter Senior 教授为所有关注 T1D 治疗的学者和医生描述的是 T1D 免疫疗法的蓝图，那么 Colin Dayan 教授就是那个把蓝图中的每一个场景都进行细化的人。

「过去 10 年 T1D 患者的管理成绩是有目共睹的，但是我们必须关注那些没能被满足治疗需求的患者」Colin Dayan 教授如是说：「他们是经济条件不足的患者、青少年和儿童。」

Colin Dayan 教授用一组详实的数据论证了这一结论：

过去 10 年来，尽管所有 T1D 患者的 HbA1c 都有明显改善，但最贫困 T1D 患者的血糖管理情况仍然很差，这与他们缺少足够科学的医疗支持有关（图 12）。

图 12

大部分患者都是在 10 ~ 14 岁这个年龄段被诊断为 T1D（此处特指临床 3 期 T1D）的，10 岁确诊与患者的平均寿命减少 16 年相关，10 岁之后的确诊则与平均寿命减少 10 年相关，而积极控制血糖并不能抵消 T1D 对整体寿命带来的负面影响（图 13）。

图 13

通过控制血糖来减少并发症对大部分 T1D 患者来说是可能的，但并不能覆盖所有患者，这部分患者起始血糖更高、β 细胞功能损伤更为严重，他们的并发症风险一直没有获得良好的控制（图 14）。

图 14

儿童或青少年 T1D 患者在诊断之初就会遭遇 HbA1c 的峰值，但这部分患者往往在治疗的第一年效果良好，但随后他们的血糖控制将会变得非常困难（在青少年中尤其明显，图 15）。

图 15

最后，超过 40% 的 T1D 家庭在成员被确诊之后的 15 年仍需要心理支持，这表明 T1D 所带来的压力并没有随着现有治疗的进行而减少（图 16）。

图 16

Colin Dayan 教授列举这些数据并非要抹杀现有的基于胰岛素的治疗，而是希望提醒所有关注 T1D 治疗的学者、医生和患者注意：胰岛素不能解决所有问题！战胜 T1D 需要更多新的治疗方法，毫无疑问，就是免疫治疗。

Colin Dayan 教授表示：「每次我看着风湿科和皮肤科的药物清单，我都倍感遗憾。银屑病有 11 种免疫治疗药物可用，而我们 T1D 呢？只有一种！而且是去年刚刚获批的！更不要说风湿领域，我们的风湿科同事已经有了 10 年的 TNF 抑制剂使用经验！」

而说起免疫疗法的安全风险，Colin Dayan 教授则表示：「说到免疫抑制大家就会想到感染风险，但现有的大部分免疫治疗所带来的感染风险增加甚至低于 T1D 本身（图 17）。」言下之意，感染风险并不是阻止大家使用免疫治疗的理由。

图 17

回到临床：哪些患者需要使用、适合使用免疫疗法？

论述完「要不要用免疫疗法」后，Colin Dayan 教授将话题带回到临床实践当中 ——「免疫治疗对哪些患者来说最有价值？」。

毫无疑问，基于前面的疾病负担数据，青少年、贫困人群以及接受胰岛素治疗但血糖控制情况不佳的患者都应该优先考虑免疫疗法。

以青少年为例，Colin Dayan 教授认为难以依从每日注射胰岛素和频繁地血糖监测是他们难以依从治疗的主要原因，「而免疫治疗的优势很明显，患者只需要半个月或者几天的时间接受规范治疗，之后按照免疫治疗的要求进行规律的每月或者每周的治疗即可，更重要的是，他们不再需要每天监测血糖，因为免疫疗法几乎不会带来低血糖风险，他们不需要频繁请假甚至辍学。」

图 18 免疫疗法的优势

在演讲的最后，Colin Dayan 教授强调，免疫疗法对于 T1D 治疗来说，越早越好、越快越好，不要再等了！

点评专家

点评内容

1 型糖尿病（T1D）是自身免疫性 T 细胞特异性攻击胰岛 B 细胞所致胰岛素缺乏的自身免疫性疾病。据 2021 年流行病学估计，全球约有 840 万人患有 T1D，预计 2040 年全球患病人数将增加到 1350 ~ 1740 万人；其发病率以 3 ~ 4% 的速度增长。

我国是全球 T1D 发病率最低的国家之一，但由于人口基数大和发病率逐年攀升，我国 T1D 患者总数仍然巨大。

目前 T1D 的治疗手段主要依赖于胰岛素替代和频繁的血糖监测。尽管胰岛素治疗取得了革命性进展，但胰岛素不能解决所有问题，仍有血糖达标率不佳、体重增加、低血糖风险以及局部脂肪增生和皮肤受损的风险。

战胜 T1D 需要更多新的治疗方法；从病因而言，作为一种自身免疫性疾病，T1D 的免疫治疗具有非常的优势。然而，T1D 的获批的免疫疗法仅有 Teplizumab 一种。

Peter A Senior 教授与 Colin M Dayan 教授在 EASD 的精彩演讲让我们对于 T1D 的免疫疗法的进展、免疫疗法的获益和风险有了全面的认识，对 T1D 的免疫治疗的前景充满信心！

免疫治疗对于 β 细胞功能的保护作用是其临床获益的重要方面：与安慰剂相比，免疫治疗在改善血糖、降低低血糖风险、减少胰岛素的使用、均带来了显著的临床获益；且治疗周期短、易于管理，依从性相对较高；且其相关的不良反应可预测，大多为轻、中度；提示免疫疗法前景可期。

当然，正如两位专家均强调的，免疫干预治疗非常重要。ADA 及中国 1 型糖尿病指南均指出了 T1D 的自然病程，将 T1D 分为 1 ~ 3 期：1 期为免疫异常血糖正常者；2 期为免疫异常糖耐量异常者；3 期为达到糖尿病诊断标准的临床患者。

T1D 的高危人群可被精准预测，这给早期给予免疫治疗提供了良好的基础。首个被 FDA 批准的 T1DM 疾病修饰药物——Teplizumab，一种靶向 T 细胞表面 CD3 抗原的单克隆抗体，可以延缓 ≥ 8 岁儿童和成人 2 期 T1D 向临床 3 期的进展，将为 T1DM 患者带来更好的预后。

当然，伴随着更多免疫干预研究的开展，比如肿瘤坏死因子 α 抑制剂戈利木单抗、IL-21 单抗、Abatacept、Alefacept 等，我们期待 T1D 的免疫治疗能够给患者及高危人群带来更多获益。

策划 | 戴冬君

题图 | 站酷海洛

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