120 万一针的抗癌针曾在全网刷屏，它就是大名鼎鼎的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T 疗法），该疗法主要应用于血液系统肿瘤的治疗。在实体瘤领域，CAR-T 疗法尚处于早期探索阶段，已有多个针对晚期实体瘤的临床试验正在开展。

2023 年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上，北京大学肿瘤医院齐长松教授在 Proffered Paper session 环节公布了靶向 GCC（鸟苷酸环化酶 2C）的 CAR-T 疗法 IM96 在晚期结直肠癌患者中的 I 期临床研究结果「Phase I study of GCC CAR-T therapy IM96 in patients with advanced colorectal cancer」，摘要号：1018O，结果显示 IM96 耐受性良好，疗效令人鼓舞。丁香园肿瘤时间特邀齐长松教授就这一重要研究成果进行深入解读。

不同靶点的 CAR-T 产品，治疗不同瘤种

结直肠癌是全球第三大癌症，死亡率位居第二。约一半左右患者在确诊时已为晚期阶段，治疗效果有限。为此，齐长松教授研究团队开展了一项 I 期研究，旨在评估 IM96 的安全性和有效性（NCT05287165）。

鸟苷酸环化酶 2C(GCC) 在多种胃肠道恶性肿瘤中异位表达，并在超过 80% 的结直肠癌患者中过表达，而在正常肠道组织中限制表达。IM96 是靶向 GCC 靶点的自体 CAR-T 细胞产品，是由人源化 GCC scFv、CD28 共刺激结构域和 CD3 信号结构域组成的 CAR 分子。

谈到 IM96 与常见于血液系统肿瘤的 CAR-T 疗法的差异，齐长松教授解释道，「与目前传统的、已获批用于血液系统肿瘤的 CAR-T 产品相比，IM96 最根本的差别在于选择的靶点不同。血液系统肿瘤 CAR-T 疗法选择的靶点是较为成熟，如 CD19、BCMA，而 IM96 靶向的靶点是 GCC。CD19、BCMA 靶点分别在 B 系或者是浆性的血液系统恶性肿瘤中高表达，而在实体瘤中不表达，因此无法直接使用它们来治疗实体瘤。我们针对不同的实体瘤会开发不同靶点的 CAR-T 产品，比如既往报道过的针对胃癌、胰腺癌的靶向 Claudin18.2 的 CAR-T，以及现在针对结直肠癌靶向 GCC 的 IM96。靶点不同是与血液系统肿瘤最大的区别。而关于这种 CAR-T 细胞的设计，实际上和血液系统肿瘤没有太大区别。目前临床上应用的、开展临床试验的大部分是二代的 CAR-T 产品，它主要包括胞外的信号识别区、跨膜区、单一的共刺激区和 CD3 的信号激活区。」

中到高剂量 IM96，疗效更佳

本研究是一项开放标签、3+3 剂量递增的 I 期研究，旨在评估 IM96 在接受 ≥3 种治疗失败的 GCC 阳性转移性结直肠癌患者中的安全性和有效性（NCT05287165）。

入组患者先接受氟达拉滨和环磷酰胺预处理，随后接受单次输注 IM96，剂量分为四个等级：3×10^8（DL1）、6×10^8（DL2）、12×10^8（DL3）或 20×10^8（DL4）CAR-T 细胞。主要研究终点为安全性和毒性，次要研究终点是疗效和药代动力学特征。

截至 2022 年 12 月，已有 9 例患者入组并接受了 IM96 输注治疗。这些患者的中位年龄为 52.6 岁，其中 5 例为男性，8 例患者接受了桥接疗法。

在主要终点安全性方面，未观察到神经毒性和 ≥3 级细胞因子释放综合征 (CRS)，最常见的 2 级和 3 级不良事件（AE）为血液学毒性。在 9 例患者中，6 例 (66.7%) 患者发生 1-2 级 CRS，白细胞介素 6 急剧增加；6 例 (66.7%) 患者发生 1-3 级腹泻和皮疹，4 例（44.4%）患者发生 3 级腹泻；3 例（33.3%）患者发生 1-3 级口腔粘膜炎，但仅在 DL2 和 DL3 组中发生。所有患者均未出现剂量限制性毒性、且未达到最大耐受剂量。

在疗效方面，疾病控制率（DCR）达 66.7%，客观缓解率（ORR）为 11.1%，应答者的肿瘤缓解持续时间超过 9 个月。所有患者的 CAR-T 细胞都在增殖，并在输注后 7-10 天达到峰值。值得一提的是，2 例患者在 3 个月内表现出持续的肿瘤缩小和 CEA 水平下降，同时 CAR-T 细胞增殖到 10^8/L。患者肿瘤细胞中 GCC 中高度表达 ≥30%，且 IM96 剂量 ≥6×10^8 时，其 DCR 达 100%。

齐长松教授特别强调，「第一，GCC 是结直肠癌患者中表达概率非常高的靶点，这提示 IM96 具有非常大的应用市场。其次，本项 I 期临床研究尚在剂量爬坡阶段，目前的整体客观缓解率并不高，只有百分之十几（11.1%），但是疾病控制率相对高（66.7%）。另外，我们发现在 GCC 靶点高表达的患者，接受中到高剂量 IM96 注射时，客观缓解率能够进一步提升。我们希望在后续的临床试验中继续探索中高剂量的 IM96 治疗，以期在 GCC 高表达的患者中进一步提高客观缓解率，为这部分患者带来更长的生存时间。」

消化道肿瘤 CAR-T 治疗，未来可期

「近几年，以 CAR-T 为代表的细胞治疗，在消化系统肿瘤中取得了很大突破。目前，几乎所有的消化系统恶性肿瘤都有在研的 CAR-T 产品进入临床试验阶段，并且某些产品已经取得了非常好的疗效。」

在 2021 年 ESMO 大会上，齐长松教授报告了靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 产品 CT041 的 I 期临床试验结果，结果显示，CT041 在难治性 Claudin18.2 阳性消化系统肿瘤患者中展现出良好的安全性及抗肿瘤活性。在既往接受至少 2 线治疗失败的胃癌/胃食管结合部癌患者中，ORR 达 61.1%，DCR 为 83.3%。目前 CT041 已进入到确证性Ⅱ期临床试验阶段。

齐长松教授指出，「靶向 GCC 靶点的 CAR-T 在结直肠癌患者中具有广阔的应用前景。」他还提到，除了 GCC 靶点外，「针对肝癌的 GPC3 靶点、针对胆系恶性肿瘤的间壁素靶点以及泛实体瘤靶点 B73 等，目前均有相应的 CAR-T 细胞疗法正进行临床试验。我们期待这些临床试验都能够取得非常好的结果，为消化系统恶性肿瘤患者带来真正的获益。」

参考文献：

[1]Changsong Qi，et al. Phase I study of GCC CAR-T therapy IM96 in patients with advanced colorectal cancer.2023 ESMO, abstract 1018O.

[2]齐长松教授 ESMO 讲课 PPT

作者：贝塔_内啡肽；编辑：Huan

审核：齐长松教授

题图：VCG.COM

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