乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，近年来发病率呈上升趋势。随着检测技术进步，乳腺癌筛查的普及，越来越多乳腺癌在早期被检出。对于 HR+/HER2-早期乳腺癌患者而言，内分泌治疗可以带来较好的生存预后。然而，临床上仍有约 30% 高危患者经过标准治疗后 5 年内复发，进展为无法治愈的转移性疾病 ^[1]。

目前已知的与高复发风险相关的因素包括肿瘤分级 ≥3 级 ^[2]、Ki-67≥20% ^[3]、≥4 枚淋巴结阳性 ^[4]、肿瘤大小＞5 cm ^[5]。年轻、淋巴结血管浸润以及基因组学特征均是 HR+/HER2-早期乳腺癌复发的高危因素 ^[6]。对于这部分患者，亟需找到降低复发风险的治疗手段。

CDK4/6i 出现后，降低了 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者复发风险，改善其生存预后。目前，CDK4/6i 联合内分泌治疗成为了 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗方案 ^[7]。CDK4/6i 联合内分泌治疗能否进一步降低 HR+/HER2-早期高危乳腺癌的复发风险，为患者带来获益？

降低复发风险，monarchE 研究 5 年生存数据揭露

monarchE 研究是一项国际、多中心 III 期随机临床试验，比较了在 HR+/HER2-淋巴结阳性早期乳腺癌患者中，来曲唑或阿那曲唑联合或不联合 CDK4/6 抑制剂阿贝西利的术后辅助强化治疗的疗效。本次欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了 monarchE 研究队列 1 的 5 年生存分析数据（摘要号：LBA17）。

monarchE 研究队列 1 入组标准为患者病理阳性腋窝淋巴结 (ALN)≥4 个，或阳性腋窝淋巴结数为 1-3 个且至少具有以下一种高风险特征：原发肿瘤 ≥5 cm；肿瘤组织学分级 3 级。入组患者按照 1:1 随机分至阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗组，单纯标准辅助内分泌治疗组，治疗期为 2 年。所有患者接受至少 5 年的辅助内分泌治疗。研究主要终点为无浸润性疾病生存（IDFS）。

研究设计

结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，发生浸润性疾病的风险降低了 32%（HR = 0.680, 95% CI：0.599, 0.772; 名义 p 值 <0.001）。IDFS 和无远处复发生存（DRFS）的绝对获益在 5 年时进一步提升，相比于对照组分别提高了 7.6% 和 6.7%，较 2 年、3 年和 4 年时均有改善。

ITT 人群的 IDFS 获益

DRFS 也同样持续获益，阿贝西利降低远处复发或死亡风险 32.5%。

ITT 人群的 DRFS 获益

在 5 年治疗结局的分析中，Kaplan-Meier 曲线进一步分离，证实阿贝西利治疗 HR+/HER

2-淋巴结阳性高危早期乳腺癌 2 年停药后仍能给患者带来持续的获益。IDFS 和 DRFS 在各亚组中均可见一致的获益趋势，与此前报告结果一致。

总生存期（OS）数据仍不成熟，但阿贝西利治疗组的死亡病例数发生（7.4%）少于对照组（8.3%）。

阿贝西利组、单纯内分泌治疗组的死亡病例数

单独内分泌治疗组中发生且存在癌症转移的患者数量是阿贝西利治疗组的近两倍（n = 269 vs. 138）。

阿贝西利组、单纯内分泌治疗组发生转移的病例数

5 年生存结果分析中未观察到新的安全性信号。在阿贝西利联合内分泌治疗组中，最常见的不良事件（AE）包括腹泻、中性粒细胞减少和疲劳。在单独内分泌治疗组中，最常见的 AE 包括关节痛、潮热和疲劳。在阿贝西利联合内分泌治疗组中，最常见的 3-4 级 AE 包括中性粒细胞减少、白细胞减少和腹泻。在对照组中，最常见的 3-4 级 AE 包括关节痛、中性粒细胞减少和谷丙转氨酶（ALT）升高。

monarchE 研究的 5 年生存分析显示，对于 HR+/HER2-淋巴结阳性高危早期乳腺癌患者，阿贝西利联合内分泌治疗可显著延长 IDFS、DRFS，降低乳腺癌复发风险。且两药并不增加不良事件的发生风险。

中国特色 HR+高危早期乳腺癌治疗有何不同？

早期乳腺癌的治疗目标是治愈。近年来，乳腺癌的手术、综合治疗均呈现降阶梯的趋势。随着综合治疗的疗效提升，手术范围越做越小。在绝经后的 HER2+乳腺癌患者中，已有部分患者可以考虑去化疗的靶向治疗模式。

然而，具有高危临床病理特征的 HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险仍然较高 ^[2-5]。在中国人群中，乳腺癌的发病呈现出与西方国家不同的疾病特征，如初诊时年龄较轻、更高比例的乳腺癌患者处于绝经前状态 ^[9]。这意味着中国人群中的乳腺癌更易复发，且预后更差 ^[6]。此外，目前对于中国人群 HR+早期高危乳腺癌，仍缺乏基于病理特征的评估标准。

ESMO 会议上公布了一项电子壁报，基于国家癌症中心数据库的早期乳腺癌辅助治疗策略演变与风险分层标准（摘要号：256P）。研究根据病理学特征，将 HR+/HER2-早期乳腺癌分为高危组和低危组 ^[10]。

高危组、低危组的分层标准

目前，HR+/HER2-早期乳腺癌主要辅助内分泌治疗方案是芳香化酶抑制剂（AI），而高危组更多选择 AI 或选择性刺激素受体调节剂（SERM 类药物）联合卵巢功能抑制（OFS） ^[10]。在此治疗模式下，高危组的 2 年 IDFS 率为 90.67%，5 年 IDFS 率为 75.26%；而低危组的 2 年 IDFS 率为 97.14%，5 年 IDS 率为 89.85%。且高危组的复发/死亡风险高于低危组 ^[10]。在中国人群中，高危患者在 HR+/HER2-早期乳腺癌中占 32.05% ^[10]。研究数据证明，目前 HR+/HER2-高危早期乳腺癌的预后仍有较大的改善空间。

新药的研发带来肿瘤患者以新的希望。一个又一个临床研究的生存数据获益，使肿瘤不再可怕。越来越多乳腺癌患者在新的治疗方案中获得了更长的生存期。相信未来 HR+/HER2-高危早期乳腺癌的生存结局将会改善，治愈将成为现实可及的目标。

参考文献：

[1] Sheffield KM, et al. Future Oncol 2022; 18(21):2667-2682

[2] Holleczek B, et al. BMC Cancer 2019; 19(1):520.

[3] Fasching PA, et al. Breast Cancer Res Treat 2019; 175(3):617-625.

[4] Pan H, et al. N Engl J Med 2017; 377(19):1836-1846.

[5] Zhou J, et al. Breast 2021; 59:367-375.

[6] Garutti M, et al. Cancers (Basel). 2022 Apr 9;14(8):1898.

[7]《2023 CSCO 乳腺癌诊疗指南》

[8] 2023 ESMO LBA17.

[9] Li JB et al. JAMA Network Open 2023;6(6):e2321388.

[10] 2023 ESMO 256P.

作者：sweet；编辑：Huan

题图：站酷海洛 PLUS

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