焦虑症是最常见的精神疾病之一。2022 年，我国患病率达 7.57%，其治疗主要依靠心理治疗和药物治疗，但药物治疗存在起效慢、药效滞后以及耐药等多种问题。

近日，中国科学院上海药物研究所李佳团队、李扬团队联合临港实验室臧奕研究员，于 Molecular Psychiatry 上发表了题为 Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons 的研究论文，揭示抗糖尿病一线药物二甲双胍抗焦虑的神经机制。

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AMPK（AMP-activated protein kinase）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是真核细胞中一个重要的能量代谢感受器，在真核生物中高度保守。此前研究已经发现，AMPK 的活性与小鼠的焦虑状态有关。AMPK 的经典激活剂二甲双胍是临床一线抗糖尿病药物，流行病学研究发现二甲双胍具有调节情绪潜力作用，但具体调控机制仍待挖掘。

这项最新研究基于社交应激诱导的小鼠焦虑模型，发现了小鼠脑内 AMPK 活性变化，随后通过转基因敲除技术，分别在小鼠全脑、内侧前额叶（mPFC）以及 GABA 能神经元上敲除 AMPK，发现敲除小鼠均表现出显著的焦虑样行为。

通过诱导 AMPK 过表达的基因操纵手段以及二甲双胍激活 AMPK 的化学干预手段，均可以缓解社交应激诱导的小鼠焦虑表型，并且 mPFC 区域 AMPK 的敲除可以阻断二甲双胍的抗焦虑作用。

上述实验结果，验证了 AMPK 对焦虑行为的调节作用，并且揭示了二甲双胍的抗焦虑作用依赖于脑内 AMPK 的激活。

图 1. 小鼠内侧前额叶敲除 AMPK 诱导焦虑行为，并且阻断二甲双胍的抗焦虑作用。a.在小鼠内侧前额叶注射病毒敲除 AMPK 的示意图。b-c.AMPK 在 mPFC 的敲除验证。d-e.在 mPFC 中敲除 AMPK 后，小鼠出现焦虑样行为。F-h.在小鼠 mPFC 中敲除 AMPK 后，二甲双胍的抗焦虑作用消失。

此外，研究团队通过脑片电生理技术，分别记录了应激模型和转基因模型下的神经突触传递变化和神经元放电变化，在体内外验证了二甲双胍对神经元的调控作用依赖于 AMPK，同时发现了 AMPK 对 GABA 能中间神经元放电的独特调控作用。

该研究结果，揭示了二甲双胍对神经元的调节作用，并且拓展了能量代谢感受器 AMPK 在神经元上的功能研究。

图 2.二甲双胍和 AMPK 过表达可以逆转焦虑诱导的抑制性突触传递的降低。a-b.RSD 模型和二甲双胍给药后，小鼠 mPFC 中神经突触传递变化。c-d.RSD 模型和二甲双胍给药后，小鼠 mPFC 中兴奋性神经元和 GABA 能抑制性神经元的放电变化。e-f.在 mPFC 中过表达 AMPK 后，小鼠 mPFC 中神经突触传递变化。

综上所述，该研究在焦虑模型上揭示了二甲双胍抗焦虑的作用机制，提示了能量代谢可能参与调控神经元功能及焦虑的发生，为抗焦虑药物研发提供新的理论依据和潜在新方向。

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