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最近几年，糖尿病领域似乎正在经历着一场「革命」，新型降糖药在血糖的调节以外，频频因「跨界」减肥的疗效而备受大众关注。今年，国外推出的一款兼具降糖和减重作用的新药，替尔泊（bó）肽，英文名 Tirzepatide，商品名 Mounjaro，也火出了圈。在国外贴吧 Reddit 上，讨论替尔泊肽的小组成员超 4 万人[1]，而在 Instagram 里更有无数网友发自拍分享使用替尔泊肽（Mounjaro）的经历。
图 1 国外贴吧替尔泊肽讨论组
（图源见参考资料 1）
但与司美格鲁肽等胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体单靶点激动作用不同的是，替尔泊肽是首款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1 单分子双受体激动剂。2022 年 5 月，替尔泊肽获美国 FDA 批准上市，适应症为作为饮食和运动的辅助手段，以改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。该药自上市以来热度始终不减，一度出现买断货的情况，在国外供不应求。
不同于患者更关注体重的变化，临床医生格外重视：新药替尔泊肽能否更好且持续的降糖。
对比多款常见降糖药，替尔泊肽的疗效不止减重
其实，从一开始，替尔泊肽的目标就是实现降糖药物新的突破。这从临床试验的命名就可见一斑：替尔泊肽的系列试验命名为 SURPASS（超越）。
事实上，从现有的数据看，替尔泊肽在糖尿病治疗方面确实展现出良好的疗效。
截止目前，替尔泊肽已发表了 5 次主系列的临床试验（SURPASS 1～5 研究），分别比较了不同剂量（5 mg、10 mg 和 15 mg）的替尔泊肽与安慰剂、司美格鲁肽、德谷胰岛素、甘精胰岛素以及联用甘精胰岛素在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和降低体重（优化脂肪分布）的作用。5 次主系列试验的结果均提示替尔泊肽的效果显著优于对照组，证实替尔泊肽降糖、减重作用显著[2-6]。值得注意的是，首个治疗剂量 5 mg 在所有研究之中，与对照组相比，已经表现出优效性降糖和减重的结果。
图 2 SURPASS 1～5 研究数据结果
从多次的 SURPASS 试验数据可以看到，替尔泊肽治疗的患者在 40 周的治疗后，可实现 HbA1c 降低 2.59%，97.4% 的患者达到通常的 HbA1c < 7.0% 标准，92% 的患者达到美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断阈值的 HbA1c < 6.5% 标准，更有甚者能达到 HbA1c < 5.7%，即正常无糖代谢异常人群的糖化血红蛋白水平，并且没有体重增加和低血糖的发生。此外，在东亚人群的 SURPASS J-mono 研究[7]中 HbA1c < 7.0% 和 ≤ 6.5% 的患者比例分别最高可达 99% 和 97%。而在我国人群中，近来发布在 Nature Medicine 上的替尔泊肽 3 期临床试验 SURPASS-AP-Combo 研究[8]也表现出了相同的降糖减重效果。未来大多数糖尿病患者实现糖化小于 6.5% 似乎不再是可望不可及的梦想。
SURPASS 1～5 研究分别比较了替尔泊肽与多种常用药物改善 2 型糖尿病的作用。而这其中，SURPASS-2 研究[3]直接对比替尔泊肽与司美格鲁肽的降糖效果：《新英格兰医学杂志》上发表的研究结果显示，在 40 周，5 mg、10 mg、15 mg 剂量组 HbA1c 降幅均优于对照组（替尔泊肽 2.09%～2.46% vs. 1.86%），其中 15 mg 组降幅达 2.46%，而其安全性则与对照组相似。
而进一步的 SURPASS-4 研究[5]着眼于替尔泊肽的长期疗效。据《柳叶刀》报道，该研究在长达 52 周的试验和最大 104 周（2 年）的随访后展现了替尔泊肤的长期疗效。
图 3 SURPASS-4 研究 104 周随访结果
（备注：TZP，Tirzepatide）
展望：替尔泊肽的心血管保护作用究竟几何？
除了显著的降糖减重作用以外，SURPASS 系列研究的亚组分析显示替尔泊肽对血压、血脂、BMI、腰围等代谢指标也具有改善作用[9]，而这些代谢指标的异常通常是心血管疾病的重要危险因素。为明确替尔泊肽的心血管事件获益，首个与阳性药物对照的 SURPASS-CVOT 试验正在开展中，该试验对比了替尔泊肽与度拉糖肽（目前国内唯一具有一级心血管事件预防证据的 GLP-1RA 药物[10]）的心血管结局的影响。试验的结果将对替尔泊肽的临床应用提供重要参考。
图 4 既往降糖药心血管获益的试验的完成时间
（左右滑动查看）
小结
去年 9 月，基于 21 项已成功完成的临床试验，替尔泊肽注射液的上市申报已提交至中国国家药品监督管理局的药品审评中心，适应症为「用于在饮食控制和运动基础上改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制」。在临床试验数据加持下，期待替尔泊肽在未来能成为糖尿病治疗领域的新突破，为中国多达 1.41 亿[11]的糖尿病患者艰辛的抗糖之路增添力量。
内容策划：杨琤韵、Shaye
内容审核：陈宝平
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