在过去的几十年里，肿瘤治疗领域经历了从传统化疗到分子靶向治疗的巨大转变。在这个漫长的治疗发展过程中，科学家们不断地寻求更加有效和安全的治疗方法。

正是在这样的背景下，CART 疗法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），也被称为嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，应运而生。

从 1989 年，以色列免疫学家 Eshhar 教授团队研发了第 1 代 CAR-T 开始 ^[1]，这项研究经过了近 30 年的努力与发展 ^[2]，终于在临床中得到了广泛应用。它的突破性之处在于，它可以直接针对肿瘤细胞进行治疗，既减少了对正常细胞的伤害，又提高了治疗效果。

目前，CART 疗法已被成功应用于治疗急性 B 淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等癌症疾病上，被全球医学界公认为当前前沿的细胞免疫基因治疗手段之一。

而近日，国内首例阿基仑赛注射液 CAR-T 治疗外籍患者也顺利完成了输注治疗，进一步证明了这一疗法的国际影响力与重要地位。

国内首例阿基仑赛注射液 CAR-T 治疗外籍患者

40 岁的新加坡患者 Lyn，已在上海居住 15 年。2022 年，Lyn 出现肢体疼痛和呼吸困难，她前往上海嘉会国际医院检查后，发现了纵隔有一个达 15 cm 的肿块，经检查，最终被确诊为「原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤」。

这种类型的肿瘤并不常见，治疗时机和敏感度对疗效影响巨大，尽管接受了化疗、靶向、免疫、放疗等综合治疗，但 Lyn 的肿瘤缩小一半后再也不缩小了，这种情况在临床上属于「原发难治」，亟需更有效的新治疗。2023 年，国家药品监督管理局药品审评中心公示 CAR-T 治疗获批，为 Lyn 带来新希望。

经过前期桥接治疗、感染排查及采集前确认后，嘉会血液团队于 2023 年 7 月 19 日对 Lyn 进行了细胞采集，并于 8 月 21 日顺利完成 CAR-T 细胞的输注。在后续监测中，Lyn 病情得到控制。

嘉会国际肿瘤中心医护团队为 Lyn 进行 CAR-T 回输

2023 年 9 月 13 日，Lyn 作为国内首例阿基仑赛注射液 CAR-T 治疗外籍患者，在输注 CAR-T 细胞 3 周后顺利出院。而随后 PET-CT 检测疗效评估为「完全缓解（CR）」，这也是 Lyn 自 2022 年确诊血液肿瘤后的首次 CR。

那么，作为上海较早一批可实施 CAR-T 的医院，上海嘉会国际医院是如何建立其 CAR-T 治疗中心的？其中又有何种挑战和困难呢？

CAR-T 中心建设的要求和技术难度

与传统治疗相比，CAR-T 是一种高度个体化的治疗手段，从疗法的流程到中心建设，每一步都涉及到极高的技术标准和操作要求。

据嘉会国际肿瘤中心主任兼肿瘤内科主任李华医生介绍，一般的 CAR-T 治疗流程，有以下一些步骤：

首先，医生需要通过外周血单核细胞（PBMC）的采集方法，从患者体内获取足量的 T 细胞。这些 T 细胞在实验室环境下经过特殊技术激活并扩增。

之后，研究人员会利用病毒载体或其他现代技术将特定的 CAR 基因导入 T 细胞，使 CAR 基因能够在 T 细胞表面得到表达。

随后，经过基因改造的 T 细胞将在培养系统中继续扩增，并经过纯化处理。在进行后续治疗前，需要对 CAR-T 细胞进行严格的品质控制，确保其活性、纯度、安全性等都满足治疗标准。

正式治疗开始前，患者通常需要进行特定的淋巴细胞清除性化疗（是一种减少或"消融"体内淋巴细胞数量的化疗方法，从而为新的治疗细胞创造空间。），为 CAR-T 细胞的输注做好身体准备。

当所有条件就绪后，经过冻存的 CAR-T 细胞将被解冻，然后直接输注给患者。

输注后，患者需要持续的监测与支持治疗，医疗团队需密切监测患者的身体反应，特别是常见的 CAR-T 治疗副作用，例如细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS），这是由于活化的免疫细胞（如 T 细胞）快速释放大量细胞因子引起的，严重可导致生命危险。

如此严格的流程，对 CAR-T 治疗中心提出了什么样的要求？

上海嘉会国际医院国际肿瘤中心的李华医生在和丁香园对话时表示，由于 CAR-T 的技术复杂、流程严谨，因此，在建设嘉会国际医院 CAR-T 中心的时候，他们亦是遇到一些挑战，在克服这些挑战的过程，他们积累了一些经验，梳理下来，主要是「软硬兼施」与多学科配合，严格监护及时处理任何早期并发症。

软硬兼施是指硬件（指治疗环境和设备）和软件（指人才培训）的配合。

首先，CAR-T 治疗针对的是免疫力低下的血液肿瘤患者，尤其是在流感等传染性疾病高发期，极易受到空气中长存细菌以及病毒的感染。一旦感染，病情就会加重。为此，配备高级别的空气处理能力就显得非常重要了，能确保治疗环境的纯净和安全。

人员方面，从细胞的采集、加工到输注，再到患者的后续监测，每一个步骤都需要经过专业培训的医护人员来完成。他们不仅要掌握相关的技术知识，还需要具备处理紧急情况的能力。为了提升其紧急情况的处理能力，参与 CAR-T 治疗的医护人员都需要经过严格的培训。

为了提升治疗质量，他们嘉会国际医院还组建了一个跨学科的 CAR-T 治疗团队，涵盖了肿瘤中心、ICU、各大内科科室、影像科、检验科、药剂科以及护理团队。这个小组不仅进行了多次临床培训和场景模拟，同时而且也开设了全院讲座，鼓励团队成员持续学习。

另外，由于 CAR-T 治疗可能造成的严重副作用，医疗机构需要对病人进行严密监控，配备相应的监测设备和药物，提供及时的医疗支持。

据悉，上海嘉会国际医院嘉会国际肿瘤中心已完成多个 CAR-T 培训认证，且已获授权治疗认证并开展 CAR-T 细胞治疗的临床应用。

费用方面，CAR-T 费用主要包括了两部分——药品费用和非药品费用，而该疗法在中国的治疗总费用远低于美国等欧美国家，且已开放商保、沪惠保等多种支付方式。

30 年发展，CAR-T 的 4 代发展 ^[3]

尽管现在 CAR-T 的治疗已经逐渐成熟，但我们亦不能忘记其发展的历程，因为对治疗发展的熟悉，能帮助医生理解技术演变，更为清晰地掌握治疗原理，更好地处理治疗过程中可能出现的各种问题。

第 1 代 CAR-T 技术是以色列的 Eshhar 教授团队在 1980 年首次开发的，但由于其在动物实验中效果不明显，未受到广泛关注。

2006 年，研究者在第 1 代 CAR-T 的基础上加入了新的分子，使其在体外显示出更强的活性，这成为第 2 代 CAR-T 的雏形，体外实验结果证明，第 2 代 CAR-T 较第 1 代 CAR-T 具有更强的增殖活性与抗肿瘤效应。

2009 年，Carpenito 等人发现，将共刺激分子 CD28 与 CD137 加入 CAR 后制得的 CAR-T 细胞具有更高的活性。此结论随后被 Zhong 等人验证，称此为第 3 代 CAR-T。

2010 年 Dotti 团队将 IL-15 基因嵌合入 CD19 CAR-T 细胞中，展现出了很好的细胞增殖活性并下调 PD-1 表达，体内抗肿瘤效果显著，此时，第 4 代 CAR-T 正式诞生。2013 年，Science 杂志将肿瘤免疫疗法列为年度科学突破。

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）细胞结构演变 ^[4]

2015-2016 年，研究者进一步探索了 CAR-T 与其他治疗方法的结合，如 CD19 CAR-T 与造血干细胞移植的组合，或针对不同抗原的 CAR-T 治疗，如 CD30 和 BCMA。2017 年， FDA 批准多款 CAR-T 产品。到 2019 年，多款 CAR-T 药物研究和上市进展持续。

CAR-T 细胞疗法从概念的提出到被广泛应用在临床，经历了几十年的发展。那 CAR-T 疗法在中国的发展是如何的呢？

中国 CAR-T 中心的发展

在 2010 年代初，随着全球 CAR-T 研究的风起云涌，中国的科研工作者和临床医生亦开始将目光聚焦至这一令人激动的医学领域。

2015 年，许多新兴公司或既有公司转型，加入到 CAR-T 研发的队伍中，多家企业成为了这场竞赛中的先锋，它们的目标是为中国患者研发出具有国际水平的 CAR-T 细胞疗法。

在接下来的几年，尤其是 2016 至 2019 年，中国的 CAR-T 临床试验数量爆发式增长。这些试验覆盖了血液肿瘤，更进一步扩展到了一些实体瘤领域。令人鼓舞的是，很多试验不仅显示出了显著的临床效果，而且有些甚至达到或超越了国际上相同阶段的研究水平。

2019 年是中国 CAR-T 研究的一个标志性时刻 ^[5]。中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了首个国产 CAR-T 产品，为复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者带来了新的治疗选择。

进入 2020 年代，随着国内外 CAR-T 研究持续深入，中国的 CAR-T 领域呈现出多样化的发展态势。更令人振奋的是，部分国产 CAR-T 产品已经跨出国门，进入国外市场进行临床试验或与国际同行进行合作，展示了中国生物技术的创新与实力。

随着像上海嘉会国际医院这样的医疗机构参与临床实践，相信在未来，会有更多临床经验分享、学术进展交流、血液肿瘤宣教等方面积极尝试；同时，亦会有更多力量参与，使得中国 CAR-T 治疗能与国际先进水平同步，在新理念、新技术的临床实践上开展更多探索，为更多的血液肿瘤患者带来治愈新希望。

参考文献：

[1]GrossG, WaksT, EshharZ. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 86(24): 10024-10028.

[2]TillBG, JensenMC, WangJ, et al. Adoptive immunotherapy for indolent non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma using genetically modified autologous CD20-specific T cells[J]. Blood, 2008, 112(6): 2261-2271.

[3] 齐昆明, 李振宇, 徐开林. 嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法的研究发展简史 [J] . 国际输血及血液学杂志,2019,42 (2): 98-102.

[4]Zhao K, Xu KL. [Structural evolution and prospect of chimeric antigen receptor T cell (CAR-T cell)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 Nov 14;41(11):964-968. Chinese.

[5]Chen T, Liu Y, Wang Y, et al. Evidence-based expert consensus on the management of primary central nervous system lymphoma in China[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2022, 15(1): 136.

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