在被爆出 20 例死亡、要求启动撤市后，安进明星药 Tavneos® 的关键性 III 期研究论文近日被 NEJM 撤稿。

据 NEJM 撤稿声明，本次撤稿由两位学术作者主动申请，原因是根据 FDA 调查，在两位作者并不知情的情况下，有 9 名患者的主要终点评估结果被重新裁定。

声明表示，上述情况并未在论文中披露，且不符合规范科研行为，因此编辑部决定撤回该论文。

与此同时，6 月 26 日，欧洲药品管理局（EMA）已经建议撤销 Tavneos® 在欧盟的上市授权，并指出现有证据已不足以支持 Tavneos® 的获益大于风险。不过，最终是否退出市场还需要等待欧盟委员会的最终决定。

EMA 官网截图

获批以来争议不断，FDA 已启动撤市

Tavneos®（avacopan），是安进旗下的一款口服补体 C5aR 抑制剂，主要用于治疗 ANCA 相关血管炎。这是一种因补体系统过度激活、最终导致广泛小血管破坏的罕见系统性自身免疫病。如果不及时治疗，往往危及生命。

在此之前，长期依赖激素+环磷酰胺/利妥昔单抗的经典方案。但长期大剂量使用糖皮质激素，副作用十分显著。

Tavneos® 作为目前唯一获批上市、针对严重活跃肉芽肿病伴多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）的靶向口服治疗药物，它的核心卖点是「让患者少用激素」——这正切中了患者最迫切的临床痛点。

然而，Tavneos® 的争议，从获批起就从未停歇。

当年，FDA 批准 Tavneos® 上市，主要是基于其全球性关键 3 期 ADVOCATE 临床试验的数据。

根据伯明翰血管炎活动评分，该研究达到了第 26 周疾病缓解和第 52 周持续缓解的主要终点、糖皮质激素毒性显著降低、肾功能得到更大改善、与健康相关的生活质量指标也有较大改善。

虽然在疗效数据上基本过关，但 FDA 咨询委员会对该药的疗效数据投票结果却十分微妙——9：9，支持和反对打了个平手。

最终，公司于 7 月提交了该药市场推广申请的额外数据后，才得以通过 FDA 的快速通道上市。

公司公告

而众所周知，2021 年，正处于 FDA 快速审批程序最激进、最受争议的时间段内。名噪一时的阿尔茨海默病药物 Aduhelm，在咨询委员会以 10:0 投票反对批准的情况下，仍然通过加速审批通道获批，三名委员会成员随后愤而辞职。

Tavneos® 的上市，也正是在同一时期。

到了今年年初，Tavneos® 的问题迎来集中暴发。

1 月，FDA 发函对 Tavneos® 提出 2 点问题：

问题一：数据完整性

3 期临床 ADVOCATE 试验中，对 331 名受试者里 9 名患者的主要终点结果进行了重新裁定，FDA 对这一操作过程存疑。

所谓「重新裁定」，指的是在试验结束、数据揭盲之后，对其中 9 名患者的终点结果又重新评估了一遍，改变了原来的判定结论，有可能会影响整体疗效数据结果。

问题二：肝毒性

该药的肝损伤问题是已知风险，但 FDA 认为在重新审视整体获益-风险时，这一风险权重需要重新考量。

随后，Tavneos® 美国上市方 Amgen（安进） 发布声明称，根据 Kissei Pharmaceutical 的报告，自 2022 年 6 月 Tavneos® 在日本上市以来，日本已有超过 8500 名患者接受该药治疗，并已报告 20 例严重肝损伤相关死亡病例。

而 FDA 先是要求「贵司自愿撤市」，又在 4 月 27 日再度加码，正式提议撤销安进 Tavneos® 的上市批准。

关键研究有问题，揭盲后的数据还能改？

在 FDA 目前公布的调查结果中，详细复盘了本次撤稿研究的问题。

ADVOCATE 试验的关键终点是「第 52 周持续缓解率」，要求药物组优于对照组、且差异具有统计学显著性。这其中，患者是否缓解，由独立的裁定委员会来判断。

2019 年 11 月 5 日，ADVOCATE 试验数据库第一次锁定并揭盲。分析结果显示原始 p 值=0.1025，没达到统计学显著，按这个结果药批不下来。

公司先把数据重新核查了一遍，但数据没错，分析也没错，就是 p 值不显著。其间，公司首席医学官给生物统计学总监发了一封邮件，明确写道：「我们不能错过这里的优效性结果。」

于是公司换了个思路，既然数据没法挑，那就挑患者。

生物统计学总监在已揭盲的数据库里挑出 9 名处在「判定边界」上的患者，他们的病情看起来已经控制住了（伯明翰血管炎活动评分为 0），但因为最近用过激素，按规则被判为未缓解。

内部测算显示，如果这 9 个人里有 5 个被改判成缓解、对照组不变，统计学显著就能达成。随后，这 9 个人的病例资料被再次送到裁定委员会主席手里，重新裁定。

9 名患者重新裁定前后的缓解状态对比，粗体为改判后的结论。（图源：FDA 文件截图）

结果跟公司预算的一模一样，有 5 名患者被改判成缓解，这个结果让数据实现了翻盘——p=0.0132。

而在最终提交给 FDA 的申请文件里，只报告了 0.0132 这个数字，完全没提此前失败的 0.1025。

对此，FDA 措辞极为严厉：「申请材料含重大事实不实陈述」。

不仅如此，FDA 还在提案里披露，当年主审团队并不建议批准 Tavneos®，是部门主任顶住主审意见、依据「持续缓解的统计学优效结果」才批的。

「如果部门主任知道这些事实，他不会建议批准。」FDA 这样写道。

安进在回应媒体时表示，公司已经向 FDA 申请听证会，申请材料提交的截止日期为 2026 年 7 月 29 日。

不过，按照现在的流程，如果 FDA 认为安进提交的材料不足以构成「真实且实质性的重大事实争议」，甚至可以直接撤市，连听证会都不用开。

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