慢性鼻窦炎是一种常见的慢性鼻病，影响全球超六亿人，我国患者也已过亿。现有的治疗方法能在一定程度上缓解症状，但往往效果有限且容易复发。难治性慢性鼻窦炎鼻息肉的复发原因和有效治疗方法，已成为世界性难题。

今日，清华大学医学院祁海教授团队与首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科张罗教授团队以及生命科学院王建斌教授团队合作，在 Nature 在线发表题为 Pathogenic Granzyme K-expressing CD8+ T cells promote recurrent airway inflammatory diseases 的长文，揭示记忆性 CD8+ T 淋巴细胞分泌颗粒酶 K，激活补体系统，促进炎症反应的免疫学新机制。

图源：Nature

阐明 CD8+ T 淋巴细胞参与机制，揭示新的补体激活途径

既往普遍认为 CD4+ T 淋巴细胞分泌 2 型炎症细胞因子参与鼻息肉复发，而对 CD8+ T 淋巴细胞是否发挥作用，认识非常局限。本研究首次应用 TCR 免疫组库测序技术，对鼻息肉组织进行了详细分析，重点关注 TCR 克隆的扩增和共享性。

研究追踪了同一患者初次手术和复发手术鼻息肉组织中 T 淋巴细胞的变化情况，发现不同时间维度下表达共享克隆的 T 细胞，同时发现了该克隆具有克隆扩增性，提示对应的 T 淋巴细胞在鼻息肉复发的病理过程中发挥重要作用。

进一步鉴定发现，上述细胞主要是记忆性 CD8+ T 淋巴细胞，包括 KLRC1+ITGAE+ 和 KLRG1+CD27+ 两种表型。鼻息肉中 KLRG1+CD27+ 细胞显著增多，而 KLRG1+CD27+ITGAE+ 细胞随疾病严重程度增加而增多。

与此同时，外周血中的 CD8+ T 淋巴细胞与组织中的 KLRG1+CD27+CD8+ T淋巴细胞具有共享克隆，提示 CD8+ T 淋巴细胞不断地从外周移行到组织中，导致疾病反复发作。

同一患者两次鼻息肉组织中存在具有共享克隆的 GZMK+CD8+ T细胞

研究进一步发现，鼻息肉组织中的 KLRG1+CD27+CD8+ T 淋巴细胞特异性表达颗粒酶 K（GZMK）。根据近年的研究证据，GZMK+CD8+ T 淋巴细胞与成纤维细胞相互作用，促进促炎因子 IL-6 和 CCL5 的释放，在衰老以及类风湿性关节炎发病机制发挥重要作用，但而 GZMK 在慢性呼吸道道炎症中的作用及机制至今不清。

研究继续通过液相色谱-质谱首次发现了鼻息肉组织中颗粒酶 K 的底物。同时发现颗粒酶 K 能直接切割补体 C3 成 C3a，促进经典 C3 转化酶的形成，激活补体级联反应。

难治性鼻息肉组织中，GZMK+ CD8+ T 淋巴细胞常聚集成团，分泌 GZMK 可能直接切割激活补体 C3 成 C3a，从而招募嗜酸性粒细胞和肥大细胞，进一步加重局部炎症反应。

由此，研究团队提出了一条新的补体激活途径，该途径依赖于 GZMK，与之前已知的经典、替代和凝集素补体激活途径不同，在加重慢性炎症反应过程中发挥了重要作用。

GZMK 切割补体 C3，促进炎症细胞浸润

小鼠模型和回顾性临床队列研究

为进一步探索 GZMK 的作用机制，研究团队通过建立哮喘小鼠模型，发现条件性敲除 GZMK 后，嗜酸性粒细胞和树突状细胞的浸润减少、杯状细胞化生减轻，同时明显改善肺功能，从而达到治疗目的，补体 C3 参与上述过程。

在回顾性临床队列研究中，研究团队证实 GZMK 可作为生物标志物预测慢性鼻窦炎鼻息肉复发或合并哮喘，效果优于已有的传统标记物如组织嗜酸性粒细胞数量和 2 型炎症细胞因子 IL-5。

条件性敲除气道 GZMK 可以减少肺部炎细胞浸润，恢复肺功能

研究团队表示，这项研究创新阐明了 CD8+ T 淋巴细胞在鼻息肉复发中的作用，为难治性慢性鼻窦炎鼻息肉的免疫学病理机制提供了新视角。研究定义了补体激活的新途径，揭示了 GZMK 在呼吸道道炎症中作用及机制。

当前，难治性慢性鼻窦炎鼻息肉治疗已进入靶向 2 型炎症的生物治疗时代。后续研究将关注有效抑制颗粒酶 K，为难治性慢性鼻窦炎鼻息肉的治疗开辟新的方向。

专家点评

免疫与炎症全国重点实验室教授 刘娟

中国工程院院士 中国医学科学院免疫治疗研究中心教授 曹雪涛

呼吸道炎症性疾病发病率高、危害大，但目前对于其关键性免疫发病机制，特别是 T 细胞在疾病发生发展以及免疫病理损伤中的作用尚不明确，从而阻碍了人们对疾病本质的认识及临床有效防治。

清华大学祁海教授团队在其新发表的论文 GZMK-expressing CD8+ T cells promote recurrent airway inflammatory diseases 中，发现了慢性复发性气道炎症（如慢性鼻窦炎伴鼻息肉）中持续存在的新型 CD8+ 效应记忆样T细胞可以通过表达胰蛋白酶 Granzyme K（GZMK）激活补体级联反应，从而加剧炎症损伤。

该研究揭示了 T 细胞激活补体的新型免疫通路在慢性复发性气道炎症中的作用，为理解呼吸道炎症性疾病慢性化和复发提供了新的视角。

该工作揭示了 CD8+ T 细胞在慢性复发性气道炎症中扮演的新角色，对于认识 T 细胞介导的慢性炎症提供了新的视角。

虽然T细胞在多种炎症性疾病中的作用已被广泛研究，而本文报道了一种新的 CD8+ T 细胞亚群，不表达 Granzyme B 来发挥杀伤作用，而是依赖 GZMK 来激活补体推动慢性过敏炎症。

另一方面，论文首次报道了 GZMK（一种 T 细胞表达的胰蛋白酶）激活补体活化，促进慢性气道炎症。传统观点认为 B 细胞通过分泌抗体激活补体，关于 T 细胞激活补体尚不清楚。

本文通过一系列实验证实 GZMK 能够裂解多种补体成分（包括C2、C3、C4 和 C5），从而激活补体级联反应，加剧炎症。这一发现不仅揭示了 GZMK在炎症调控中的新功能，也为治疗慢性气道炎症提供了新的潜在靶点。

该工作对于深化对慢性复发性气道炎症发病机制的理解并促进临床评估和治疗方案的发展具有临床应用价值。作者发现通过遗传或药理手段抑制 GZMK 能够显著减轻小鼠哮喘的组织病理改变并恢复肺功能，为 GZMK 作为治疗靶点的有效性提供了直接证据。

此外，GZMK 水平能够准确地预测疾病严重性和并发症的发生，其预测效果优于传统的生物标志物如嗜酸性粒细胞计数和组织 IL-5 水平，为临床评估疾病状态和制定治疗方案提供了更精确的指标。

总之，该研究发现了 GZMK+CD8+T 细胞介导慢性复发性气道炎症的新功能，解析了慢性气道炎症性疾病的新型发病机制，并研发T细胞介导的炎症性疾病精准诊断及有效治疗策略提供了新思路。

中国科学院院士 董晨

这项工作是基础-临床合作研究不可多得的经典案例。作者从一个未解决的临床需求入手，探索慢性鼻窦炎伴鼻息肉复发的机制。

这是一类过敏性慢性炎症疾病，一般认为主要由 II 型 CD4+ Th 细胞过度激活引起。通过单细胞测序技术，作者对息肉组织里的免疫细胞进行了深入分析。与普遍认知相悖的是，在息肉组织中，淋巴细胞的组成以 CD8+ T 细胞的数量最为突出。

他们选取同一病人前后两次手术切除的息肉组织进行比较，是这项工作成功的一个关键。得益于这种比较，他们通过受体库分析，很快就聚焦到那些反复出现于息肉中的淋巴细胞，而这些淋巴细胞恰恰是 CD8+ T 细胞。通过分析 CD8+ T 细胞转录组、表面标志物、组织定位、与疾病严重程度的关系，作者发现了表达颗粒酶 K（GZMK）的记忆性 CD8+ T 细胞与息肉复发和并发哮喘的紧密关系。

更没有想到的是，GZMK 组织含量是预测疾病严重程度的最佳生物标志物，甚至比 IL-5 和嗜酸性粒细胞数量都更优。由此，作者聚焦到了 GZMK，做了很全面的底物发掘工作。证明 GZMK 可以切割、激活 C2、C3、C4 补体成分，从而揭示 CD8+ T 细胞也可以激活完整的补体级联反应，无疑是这项工作的一大亮点。

这些结果为 GZMK 给出了一个明确的生理功能，直接提示了为什么 GZMK+CD8+ T 细胞能促进炎症、息肉进展复发的机制，从而也为这类表达 GZMK 而不表达 GZMB 的 CD8+ T 细胞定义了有别于经典杀伤的新功能。

前人已经有不少对 GZMK+CD8+ T 细胞的描述性工作，但都没有证明过这些细胞的功能。在这项工作接下来的哮喘动物模型实验里，作者验证了 GZMK+ CD8 T 细胞的促炎功能，证明其在人鼠间进化的保守性；通过基因敲除和 GZMK 抑制剂证明了 GZMK 在推动疾病进程中的关键作用，从而提示 GZMK 可能是一个治疗过敏性慢性炎症的全新靶点。

通过整个工作，作者构建了一个临床问题-基础研究-临床应用的闭环。虽然还有很多没有解决的问题，沿着 GZMK 靶点所指出的新方向，作者有可能把这个「环」真正闭合，为慢性鼻窦炎伴鼻息肉和其它炎症疾病患者带来新的治疗方法和临床解决方案。

策划：云也｜监制：z_popeye

参考文献

[1]Lan, F., Li, J., Miao, W. et al. GZMK-expressing CD8+ T cells promote recurrent airway inflammatory diseases. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08395-9

[2]https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652815630&idx=1&sn=b0a274a0b34cb2af04df6c2c1df5a70b

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