专利悬崖+赛道内卷，默沙东未雨绸缪

专利悬崖是所有创新药最害怕的劫。

据交银国际统计，2021—2023年专利到期且到期前在美国年销售额超10亿美元的品牌药，在仿制药或生物类似药上市的第一年，销售额平均下降37%，而第二年将继续下降60%以上，销售额仅有专利到期前的25%—30%。

尤其跨国巨头手里的一些大药，在专利悬崖面前黯然失色的不在少数，比如前药王修美乐，过去20年间创造了超过2000亿美元的收入，助推艾伯维成为全球医药巨头。但随着关键专利到期（2023年）和生物类似药上市，修美乐销售下滑，在2023年便失去了“药王”桂冠。

再如辉瑞的血脂调节剂阿托伐他汀钙（立普妥），在2011年核心专利过期后，2012年销售额直接腰斩，从95.77亿美元降至39.49亿美元，跌幅接近59%。

虽然默沙东的PD-1帕博利珠单抗keytruda（K药）2023年以250亿美元的销售额刚从修美乐手里接过药王宝座，当下也处在快速放量阶段，但是默沙东最大的焦虑是占总营收超40%的K药，专利将于2028年到期，默沙东很清楚，创新药核心专利到期也就意味着创新周期的结束，一旦过了新药的专利保护期，销售额、价格“断崖式”下滑基本是常态。

另外，K药所在的“万能抗癌药”PD-1赛道，当下极度拥挤，竞争白热化，默沙东在全球范围内除了遭到罗氏、BMS、阿斯利康等其他国际巨头的夹击，仅中国而言，恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州、复宏汉霖等一众“新势力”的崛起对它造成不小的冲击。

为了应对专利悬崖，默沙东从前两年就开始做准备，一方面拓宽K药适应症、升级药物剂型、探索联合用药。

目前K药已在美国获批40个适应症，覆盖黑色素瘤、肺癌、肝癌、头颈癌等20个癌种；在联用方面K药联合化疗已开始进入收获期，而K药联合ADC开始也开始展现出潜力；升级剂型方面，默沙东正在测试可快速注射的新版K药（极大提高患者依从性），据悉，现有的每一剂K药都需在医院或诊所内静脉注射30分钟，如果新版K药能顺利推向市场，2028年上市的静脉注射K药生物类似药，将需要与默沙东新的皮下注射剂型竞争，这无疑为默沙东保留K药的可观收入开辟了道路。

另一方面，寻找K药的替代者。默沙东这几年还将大部分的财力投入在寻找其他的支柱药物和潜力管线上。

加码肿瘤，拓展自免、眼科

从2022年斥巨资从科伦博泰买入多条ADC管线之后，默沙东的BD并购动作明显加快，2023年4月以约108亿美元收购Prometheus Biosciences进军自免领域；同年10月又以高达220亿美元协议总金额与第一三共进行合作，共同开发后者的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物。

进入2024年，默沙东并购脚步更加紧凑，含刚与Modifi Biosciences达成的13亿美元收购案，开年至今已完成6笔并购交易。

默沙东2024年交易并购盘点，图源：公开数据整理

从治疗领域上看，默沙东一如既往加码自己擅长的肿瘤领域，在肿瘤领域共收购了Harpoon Therapeutics、Pearl Bio、Abceutics、Modifi Biosciences等多个公司。

不难发现，默沙东明显已经拓展了肿瘤药物的研发思路，不仅有一直青睐的ADC，更向双抗、合成生物疗法、创新癌症疗法等多方向探索。

其中，与Pearl Bio合作的合作，默沙东可利用Pearl Bio独家的基因组编码生物（Genomically Recoded Organisms，GRO）技术、在基于细胞和无细胞系统中工作的独特能力、专有的栓系核糖体（tethered ribosomes）来编码合成单体，以靶向以前难以靶向的表位。

最新通过收购Modifi Biosciences，默沙东也将获得Modifi Bio的创新癌症疗法，利用DNA修复缺陷治疗难治性癌症的临床前化合物，不靶向特定蛋白，而是直接靶向细胞的DNA。

除加码肿瘤领域，默沙东在今年的并购交易中最大的一笔交易是在眼科赛道。自2014年5月，默沙东宣布将部分（8款上市+1款在研）眼科产品出售给了Santen剥离眼科业务，之后几乎十年时间默沙东没有再碰过眼科，如今以30亿美元收购EyeBio重返眼科领域，主要还是因为当下眼科药物市场规模快速扩张，适合药企孕育重磅炸弹药物，譬如拜耳/再生元创造了阿柏西普这样的百亿美元大单品，罗氏去年也造出了一匹黑马法瑞西单抗，当下的增长势头完全不输阿柏西普。

默沙东选择EyeBio，主要就是Eyebio旗下核心管线Restoret是一款三特异性抗体的“FIC”产品，且剑指阿柏西普和法瑞西单抗这两款大药所在的眼病大适应症黄斑变性（AMD)。目前，Restoret已完成用于糖尿病黄斑水肿（DME）和新生血管性年龄相关性黄斑变性（NVAMD）的Ib/IIa期临床试验，预计今年下半年推进至IIb/III期。

再看自免领域，去年4月收购Prometheus被看作是默沙东向自免领域进军的初次尝试，目前，从收购Prometheus获得的TL1A抗体MK-7240已注册溃疡性结肠炎的Ⅲ期临床，是现有进展最快的针对TL1A靶点的药物在研新药，鉴于溃疡性结肠炎未来数百亿美元的广阔市场，默沙东曾表示保守估计MK-7240的销售峰值也有数十亿美元。

收购完Prometheus，默沙东没有停止对自免领域的探索，今年8月通过收购同润生物再次进军自免领域。

从同源生物获得的CN201是一种新型靶向CD3/CD19的双抗，众所周知，CD3/CD19是血液肿瘤中最有潜力的一类靶点，目前全球范围内仅有安进的Blinatumomab (Blincyto）贝林妥欧单抗于2014年底获得FDA批准，Blincyto上市后全球销售额一路稳健增长，2020年销售额达3.79亿美元，2022年上涨至5.83亿美元，2023年继续增长已至8.61亿美元（48%），2024Q1卖出2.44亿美元（+26%）。而同润生物的CN201在国内CD3/CD19双抗的研发进度领跑一众药企，未来或是不错的现金奶牛。

目前，默沙东K药专利将在2028年到期，虽说再孵化如K药般的大药没有那么容易，但是当前默沙东基本是奔着FIC、研发进度靠前、疗法差异化等这些目标去并购并寻找下一个“K药”，至于默沙东能否顺利跨越不远处的专利危机，相信时间会给出答案。

参考资料：

1、《2024年制药行业并购案大盘点》药智头条

2、《十年之后，默沙东30亿美元重返眼科领域！》药时代