国产创新药对外授权的纪录又被打破了。

之前，百利天恒将EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1授权给百时美施贵宝（BMS），获得8亿美元的预付款，刷新了国产创新药出海的预付款纪录。

如今，这一纪录再一次被刷新。9月30日，罗氏旗下基因泰克以8.5亿美元的预付款及其他潜在里程碑收购了锐格医药的下一代CDK抑制剂产品组合。

再回溯到去年11月，百济神州以超13亿美元交易总额引进了昂胜医药的CDK2抑制剂ETX-197。

上述种种，足见下一代CDK抑制剂的市场价值。特别是罗氏此番出手，其背后的市场洞察与战略意图值得深思。

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补齐乳腺癌“拼图”

罗氏的算盘打得很响：这次大手笔收购，不仅是对CDK抑制剂的看好，更是其建设乳腺癌生态圈的战略棋局。

罗氏在乳腺癌领域的打法十分清晰，通过布局PD-L1、HER2、PI3K、CDK等多种靶点，覆盖了所有的乳腺癌人群（HER2+/HR+/三阴乳腺癌），尤其积极布局占所有乳腺癌病例高达65%-70%的HR阳性乳腺癌。

针对三阴性乳腺癌，罗氏的PD-L1单抗Atezolizumab（Tecentriq）在2019年获FDA加速批准用于联合化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌，成为首个获批三阴乳腺癌一线的肿瘤免疫疗法。

在HER2+乳腺癌治疗中，罗氏获批了多款HER2靶向药，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、Kadcyla（T-DM1）、Phesgo（帕妥珠曲妥珠单抗皮下注射），药物类型涵盖单抗、ADC和HER2复合物，适应症覆盖了乳腺癌的早期、晚期、辅助治疗和新辅助治疗等全病程管理。

另外，罗氏还布局了双抗和小分子药物，包括用于HER2阳性乳腺癌的HER2/CD3双抗、潜在“best-in-class”的PI3Kα小分子抑制剂Inavolisib（Itovebi，伊那利塞）、第三代口服雌激素受体降解剂（SERD）Giredestrant。

其中，Inavolisib在近日获FDA批准上市，与CDK4/6抑制剂Palbociclib（哌柏西利）和氟维司群联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。

Giredestrant正在开展联用CDK4/6抑制剂治疗ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的III期临床试验。

在一项Ⅱ期临床试验coopERA中，Giredestrant与Palbociclib（哌柏西利）联用作为新辅助疗法，在治疗早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者时，与活性对照组相比，可更有效地降低生物标志物Ki67的水平（Ki67的水平昭示了癌细胞的分裂速度）。

从各种小分子药物联用CDK4/6抑制剂，到补齐下一代CDK抑制剂这块不可或缺的“拼图”，这一层层递进的战略部署，使得罗氏在乳腺癌治疗的优势不断扩大。

02

巨头必争的百亿赛道

CDK抑制剂是巨头必争的大药赛道，市场规模超过百亿美元。

2023年，仅辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、诺华的瑞波西利销售额就合计高达107亿美元。根据Nature Reviews Drug Discovery预计，到2029年，CDK4/6抑制剂的市场规模将达到200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。

市场空间如此广阔，怎能不让罗氏垂涎？

前有辉瑞、礼来等制药巨头布局，后有中国实力药企卡位抢食。

作为国产首款CDK4/6抑制剂，恒瑞医药的达尔西利于2021年获批治疗HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌，之后又在去年6月拿下一线治疗。目前，达尔西利还在开展HR+/HER2-乳腺癌术后辅助治疗的Ⅲ期研究。

涵盖一线、二线、术后辅助，CDK4/6抑制剂不断渗透HR阳性HER2阴性乳腺癌全病程管理。然而，这还不是CDK抑制剂的终点。

因为CDK4/6抑制剂并非完美，存在耐药、副作用问题，比如中性粒细胞减少、骨髓抑制。当然，这些缺陷也给下一代CDK抑制剂留下了突围机会，同时也是罗氏进场的契机。

在CDK家族成员中，CDK4与CDK6共同参与细胞周期调控，但功效与毒性分工明确。其中，CDK4/6抑制剂的临床治疗功效主要由CDK4驱动，而CDK6被认为更多与治疗毒性相关。

此外，CDK2可能与CDK4/6的耐药机制有关，有助于解决CDK4/6抑制剂的耐药问题。由此，CDK2抑制剂、CDK4抑制剂、CDK2/4/6抑制剂等下一代CDK抑制剂应运而生。

现阶段，CDK抑制剂争夺战进入了白热化阶段：百济神州引进了昂胜医药的口服CDK2抑制剂ETX-197，罗氏选择大手笔收购锐格医药，将下一代CDK抑制剂产品组合纳入囊中（CDK2抑制剂QR-6401、CDK2/4/6抑制剂RGT-419B）。

另外，辉瑞研发了CDK2抑制剂PF-07104091和CDK4抑制剂Atirmociclib（PF-07220060），中国生物制药子公司正大天晴研发了CDK2/4/6抑制剂TQB3616，恒瑞和百济均布局了CDK4抑制剂：HRS-6209、BGB-43395。

显然，下一代CDK抑制剂新药研发又是一场属于强者的角逐，入局者皆实力不凡。那么，罗氏又将以何种卓越能力，在这场较量中占据一席之地？

03

能否杀出一条血路？

在强者如林的CDK抑制剂市场中抢食，罗氏确实要花费一番功夫。

辉瑞、礼来、诺华的CDK4/6抑制剂都是年销售额超过20亿美元的“重磅炸弹”。其中，辉瑞的哌柏西利受专利到期影响销售额已出现下滑，但阿贝西利、瑞波西利均处在快速放量的状态，2023年销售额同比分别增长达56%、69%。

可即便如此，辉瑞仍是罗氏的强劲对手。

为了延长哌柏西利的生命周期，辉瑞采取联合疗法策略，开展了许多联用哌柏西利的临床试验，比如哌柏西利+氟维司群、哌柏西利+Vepdegestrant（ARV-471）等。

其中，ARV-471是辉瑞和Arvinas联合开发的新型口服、靶向ER的蛋白降解剂（PROTAC），目前单药二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌（VERITAC-2）以及联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗ER+/HER2-局部晚期乳腺癌（VERITAC-3）均已处于III期阶段。

在下一代CDK抑制剂，辉瑞研发了CDK2抑制剂PF-07104091和CDK4抑制剂Atirmociclib。

其中，Atirmociclib是首创（first-in-class）CDK4抑制剂，目前处于III期临床，在2024 ESMO BC年会上披露的首次人体I/IIa期研究结果中，展现了治疗经CDK4/6抑制剂治疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌的全新可能，且安全性和耐受性良好。

此外，全球还没有CDK2抑制剂获批上市，辉瑞PF-07104091进度最快，已处于II期临床。此前有临床研究结果表明，PF-07104091单药治疗具有良好耐受性，且针对CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2乳腺癌具有良好疗效。

全球也还未有CDK2/4/6抑制剂获批上市，其中正大天晴的库莫西利（TQB3616）展现出优异疗效，不仅有望克服CDK4/6抑制剂的耐药性问题，而且CDE已受理库莫西利联合氟维司群用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌适应症的上市申请，未来两年还将递交用于HR+/HER2-乳腺癌一线治疗及辅助治疗的NDA。

在此背景下，罗氏使出了“连环招”：继前瞻性布局可与CDK4/6抑制剂联用的小分子药物后，再收购锐格医药的下一代CDK抑制剂产品组合（CDK2/4/6抑制剂RGT-419B、CDK2抑制剂QR-6401）。

其中，RGT-419B在对亚型4、6进行抑制的基础上，增加了CDK2亚型，目前正在开展两项针对HR+/HER2-乳腺癌的I期临床试验，探索解决CDK4/6耐药性问题及达到长期疗效。

去年12月，锐格医药宣布RGT-419B用于既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者获得积极的安全性和单药疗效数据。另外，根据2024 AACR年会上的摘要显示，RGT-419B单药治疗复发难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，达到28.6%的部分缓解率和44%的临床获益率，未发现剂量限制性毒性。

当然，CDK抑制剂只是罗氏在乳腺癌领域的其中一块“拼图”。

尤其随着近日潜在BIC药物PI3Kα抑制剂Inavolisib获批上市，罗氏的乳腺癌产品组合再添一员“猛将”。罗氏的制药主管特蕾莎·格雷厄姆表示，Inavolisib的峰值销售额潜力将达到20亿瑞士法郎（约23亿美元）。

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结语

罗氏以8.5亿美元预付款为引擎，强势收购下一代CDK抑制剂产品组合，这一举动既深度布局了乳腺癌生态圈战略，也明确释放出在CDK抑制剂市场杀出一条血路的强烈信号。

猛踩油门的背后，足见罗氏巩固乳腺癌药物市场领先地位的坚定决心。

参考资料：

1.各家公司的财报、公告、官微

2.《20240902-医药生物行业乳腺癌专题：治疗方式更新孕育投资机会》，国联证券

3.《创纪录的出海预付款，与乳腺癌新变局》，氨基观察

$恒瑞医药(600276)$ $百济神州-U(688235)$ $百利天恒-U(688506)$

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