CALD是一种罕见的遗传疾病，也称为 X 连锁疾病，并且是一种极具毁灭性的疾病，对男性和女性的影响不同。在儿童时期，男孩主要受到影响，女孩通常不受影响，但她们成年后可能会出现症状。患儿通常在4至8岁时确诊，每 21000 名男孩中约有 1 名患有此病。病情会在短短几年内迅速恶化，患者逐渐失去听力、行走和视力能力，大多数患者会在20岁之前去世。

CALD 是由 ABCD1 基因（肾上腺脑白质营养不良蛋白基因）突变引起的。这个基因有助于分解超长链脂肪酸 (VLCFA，very-long-chain fatty acids)。由于突变，VLCFA 无法正常分解，会在大脑、神经系统和肾上腺中积聚。VLCFA的积聚会破坏控制肌肉的神经细胞周围的保护性髓鞘（髓鞘是神经的绝缘层和基本组成部分，髓鞘特别容易受到炎症影响），干扰它们与大脑沟通的能力。VLCFA 诱导的髓鞘膜不稳定性导致促炎性脑环境，引起进行性炎性脑脱髓鞘和轴突病变。如果不加以治疗，CALD 会迅速发展，并可能导致永久性认知和运动障碍甚至死亡，通常在四到八年内。

Skysona是迄今为止唯一一种能够在骨髓移植之外有效遏制该病进展的疗法，早期临床数据显示，91%的患者在治疗后的两年内存活且未出现严重的功能障碍。Skysona是一种基因替代疗法，它的治疗原理是将患者自体CD34+ 造血干细胞取出后，用一种慢病毒病毒载体进行转导，这个病毒载体携带了编码ABCD1基因的cDNA（互补DNA），ABCD1基因能够生成人类肾上腺脑白质营养不良蛋白。转导后的造血干细胞再回输到患者体内，以替代或纠正其因基因缺陷引起的CALD疾病。

虽然数据表明，经过四年后，81%的患者仍然存活且未出现重大残疾或血癌，但Skysona疗法的风险依然显著。

这款疗法使用慢病毒将替代基因插入患者的干细胞中，然后再将这些干细胞输回体内。然而，慢病毒会在基因组的多个位置随机插入替代基因，这就存在干扰导致癌症的基因的可能性。类似的技术曾在2000年代初的法国基因疗法试验中引发白血病，但当时使用的是另一种更老的病毒载体。

然而迄今为止，在用于其他疾病的慢病毒基础治疗中，这种风险尚未显著出现，例如蓝鸟公司针对镰状细胞病的治疗或Orchard Therapeutics针对脱髓鞘性白质营养不良症的治疗。此外，CAR-T细胞疗法也使用了慢病毒，虽然带有继发性癌症的黑框警告，但发生率极低。目前，尚不清楚为何Skysona会导致如此显著的癌症风险，但研究人员怀疑这与病毒的设计有关。为了确保新基因能在几个关键细胞中高效表达，病毒载体中包含了一些类似于早期技术的指令性元素，而这正是当年导致白血病的因素之一。在新确诊的7名血癌患者中，有6名的病毒插入点正好干扰了与癌症相关的基因。

从具体数据来看，67 名患者接受Skysona治疗后，7 名发生血液系统癌症（ALD-102 研究中 32 名患者中的 1 名，ALD-104 研究中 35 名患者中的 6 名）：

在 6 名有可用数据的患者中，主要克隆在多个位点含有慢病毒载体插入，包括 MECOM–EVI1基因座（5 名患者）或 PRDM16。EVI1 基因在各种类型的白血病中扮演重要角色，尤其是在与骨髓增生异常综合征（MDS） 和急性髓性白血病（AML）相关的异常基因表达中。EVI1 是一种原癌基因，它编码一个转录因子，能够影响细胞分化、增殖和生存。当 EVI1 过度表达或出现重排时，会导致血液系统的恶性病变，进而发展为白血病。

数名患者出现血细胞减少，大多数患者在同一克隆的多个基因中存在载体插入。7 名患者中有 6 名还存在体细胞突变（KRAS、NRAS、WT1、CDKN2A 或 CDKN2B，或 RUNX1），7 名患者中有 1 名存在 7 号染色体单体性。

针对这些血癌病例，医生们已经开始采取行动。6名患者接受了干细胞移植，其中1名患者在治疗过程中因移植物抗宿主病去世，另有1名患者患有急性髓系白血病（AML），目前经过移植后有了积极的响应，但仍需继续观察。

在一些基因疗法中，尤其是那些使用慢病毒或腺病毒的疗法，可能会出现插入突变，这些突变可能影响与细胞生长和分化相关的基因，从而引发癌症。这种插入突变可能干扰到患者基因组中某些关键基因，导致癌症的发生。尽管基因疗法带来了治疗许多遗传疾病的希望，但继发性癌症的潜在风险仍然是一个严峻的挑战，尤其是对于那些本已体弱或免疫系统功能不全的患者。

基因疗法中，常用的递送方法是使用病毒载体将功能性基因插入患者细胞的基因组。例如，逆转录病毒载体能够将外源基因整合到宿主细胞的基因组中，从而实现长期的基因表达。然而，这种整合是随机的，可能导致基因插入到不应被扰动的基因区域。

如果病毒载体插入到某些抑癌基因或癌基因附近，可能干扰这些基因的正常功能，从而增加癌症的风险。例如，插入位点附近的抑癌基因被破坏，细胞的增殖可能变得不受控制，最终导致恶性转化。这种情况在过去的基因疗法临床试验中已有发生。例如，2000年代早期的基因治疗试验中，一些患有重症联合免疫缺陷（SCID）的小患者在接受基因治疗后，因病毒载体插入到癌基因附近，导致白血病的发生。

随着基因疗法技术的发展，科学家们一直在寻求减少继发性癌症风险的解决方案。一种方法是改进病毒载体的设计，尽量避免将基因插入到基因组的敏感区域。例如，慢病毒载体已被改进为更倾向于插入到基因组内“相对安全”的区域，降低干扰癌基因或抑癌基因的风险。

此外，非整合型病毒载体如腺相关病毒（AAV）因其不会将基因整合到基因组中，而是作为一种独立的“环状”DNA存在，被认为是一种更安全的基因递送工具。虽然AAV载体在某些应用中减少了基因插入引发癌症的风险，但它们的基因表达持久性较弱，通常需要重复治疗，这在临床上可能并不适用于所有情况。

基因疗法中，继发性癌症的风险并不是短期内即可完全评估的。许多继发性癌症可能需要多年时间才会显现，因此长期的随访观察对于了解这些疗法的长期安全性至关重要。例如，FDA在批准Skysona等基因疗法时，要求进行为期至少15年的长期随访，密切监控患者健康状态，以及时发现潜在的癌症风险。

然而长期随访也带来了实际操作上的挑战。基因疗法通常涉及小规模、罕见病患者群体，跟踪这些患者十多年可能面临数据不足、患者流失等问题。此外，由于癌症可能在治疗多年后才发生，如何及早检测并干预这些癌症成为监管机构、医生和患者面临的另一大难题。

在治疗遗传性疾病时，患者往往面临两难选择。尽管基因疗法可能带来治愈的希望，但潜在的癌症风险也需认真考虑。因此，知情同意在基因疗法的使用中显得尤为重要。医生必须确保患者及其家属充分了解基因治疗的潜在风险，包括继发性癌症的可能性，并基于患者的病情、年龄、疾病进展等因素做出最适合的治疗决定。

例如，患有CALD的儿童如果不进行治疗，通常会迅速恶化，因此尽管存在继发性癌症的风险，许多家长仍会选择Skysona这样的基因疗法。这种风险与疗效的权衡对于每一位患者来说都是独特的，医生和研究者必须在治疗方案的制定中做到透明且负责任。

尽管Skysona的疗法定价高达300万美元，但并未给蓝鸟生物带来预期的经济回报。事实上，蓝鸟生物目前面临着严峻的资金压力。这也反映了基因疗法在商业化上的困境，尤其是针对CALD这种罕见病的治疗。CALD的发病率极低，大约每2.1万名男孩中只有1名患病，这使得开发这种基因疗法的成本回收变得尤为困难。

蓝鸟生物公司在声明中强调，他们高度重视患者的安全，并将继续确保医生能够获得最及时的安全信息，以帮助患者家庭做出知情决策。研究人员也在努力设计更安全的病毒载体，希望未来能开发出一种不会引发类似基因突变的疗法。尽管这一研发过程可能漫长，但他们对前景仍然保持乐观。

患儿家庭将不得不在Skysona的高风险和可用的其他选择之间进行权衡。目前，对于能够找到骨髓移植匹配供体的患者，移植依然是首选治疗方式。但对于无法找到供体的患者而言，Skysona依然是一种选择。未来的治疗可能会包括部分匹配移植的新技术，尽管这一方案仍有较高风险。

基因疗法作为一种新兴的治疗手段，展现出了巨大的潜力，但其继发性癌症的风险引发了广泛的关注。随机的基因插入可能引发癌症，尤其是在使用慢病毒等整合性载体的情况下。尽管科研人员和公司正努力改进基因疗法的技术以减少这一风险，但目前仍无法完全消除。监管机构的长期监控、患者的知情同意，以及治疗过程中的风险权衡，都在基因疗法的发展中扮演着重要角色。未来，随着技术的不断进步，继发性癌症的风险有望进一步降低，从而让更多患者安全地受益于这一突破性疗法。

Ref.

Duncan, C. N. et al. Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med 2024;391:1287-1301.

Mast, J. 7 children developed blood cancer after Bluebird Bio gene therapy for rare neurological disease. STAT. 09. 10. 2024.