端粒，是位于染色体3'末端的一段DNA重复序列，是保护染色体完整性和稳定性的重要结构。1938年，遗传学家Herman Muller首次发现染色体末端存在端粒。在正常体细胞内，随着每次细胞的分裂，端粒缩短50-60bp，当端粒长度缩短到一定程度后，细胞便会衰亡。

端粒酶，是一种以内源RNA为模板的特殊核糖核蛋白酶，通过识别并结合于富含G的端粒末端，逆转录合成端粒，维持端粒长度的稳定，促使细胞的存活。一般认为人类端粒酶由人类端粒酶逆转录酶、端粒酶RNA组分、端粒酶相关蛋白（p23、hsp90、hsp40）等组成。

大量研究表明，大部分正常体细胞内端粒酶为阴性，因此端粒会随细胞分裂而逐渐缩短，直至细胞凋亡，而在85%～90%的肿瘤细胞中存在特异性表达，端粒酶的激活是细胞永生化即肿瘤发生的重要步骤。因此能够抑制端粒酶活性的药物，有望成为具有潜力的高效有选择性的抗肿瘤药物。

另，2009年诺贝尔生理学或医学奖指向的技术，即是“染色体如何受到端粒和端粒酶的保护”。

Imetelstat是一种具有脂质片段的13-mer寡核苷酸。Imetelstat的作用机制不是与端粒酶mRNA结合达到抑制端粒酶活性，而是作为一种竞争性酶抑制剂，键合和阻断端粒酶的活性位点，造成端粒的缩短，从而导致细胞周期阻滞和凋亡。而脂肪酸链的亲脂性，则可以有效地帮助Imetelstat穿过细胞膜进入细胞质。

该品种最早进入临床I期的时间是2005年，适应症为慢性淋巴细胞增生性疾病，后对实体瘤进行临床开发并重点对晚期非小细胞肺癌、复发多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤进行了尝试；II期临床在早期临床的基础上进行了更大范围的肿瘤适应症的临床探索；III期临床主要集中于2021-2024年，临床主要针对骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征。

重要III期临床数据已于《柳叶刀》发表：与安慰剂相比，Imetelstat至少连续8周给药（Imetelstat：39.8%；安慰剂：15.0%；p<0.001）和至少24周给药（Imetelstat：28.0%；安慰剂：3.3%；p<0.001），显示出更加显著的红细胞输血独立性（RBC-TI）。RBC-TI在接受Imetelstat治疗的患者中可持久维持，8周应答者和24周应答者的RBC-TI中位持续时间分别约为1年和1.5年。

2024年6月，FDA批准Imetelstat用于治疗患有低风险骨髓增生异常综合征（MDS）并伴有输血依赖性贫血的患者。而此前，美国FDA肿瘤学药物咨询委员会（ODAC）以12比2的投票结果，支持Imetelstat用于治疗对红细胞生成刺激剂（ESAs）无应答或产生耐药、或无法接受ESAs的输血依赖性贫血成年患者。

当前，全球针对端粒酶进行的药物开发，技术比较广泛，涉及寡核苷酸、适配体、多肽疫苗、DNA疫苗、小分子等。

除目前唯一获FDA批准的端粒酶抑制剂上市药物Imetelstat，其他药物类型的研发进度相对缓慢，更多的是处于临床前早期研究阶段，未形成实质性的突破，国内目前在该领域的研发投入整体较少。下面对部分产品进行举例介绍。

BIBR1532，是端粒酶抑制剂关注度相对较高的小分子产品，该产品来自勃林格殷格翰，可选择性地抑制端粒酶并导致端粒缩短（IC50=93 nM），属于一种非竞争性、非核苷类端粒酶抑制剂，主要通过减少TTAGGG重复序列的延伸来诱导DNA底物的损伤。部分实验证实，随着BIBR1532剂量的增加，可对造血系统恶性肿瘤细胞产生直接的细胞毒作用。

UV1，是一种针对人端粒酶逆转录酶催化亚基的合成肽疫苗，具有潜在的抗肿瘤活性，该产品自临床开展至今已有＞10年的临床研究过程，拟开发适应症关联前列腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤等，主要处于临床II期阶段。除单药开发外，还联合ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab等进行联合用药开发。

Imetelstat的成功获批为未来的肿瘤治疗提供了全新的方向。但，能否提升该领域的研发热度，还有待观察。

如，Imetelstat在未来能否创造亮眼的市场表现，这肯定会是后继者跟进的重要因素。再如，Imetelstat作为小核酸品种开发上市，更重要的是选对了作用位点，同时也基于端粒酶组分的特殊性；而对于以传统小分子新药开发的国内药企，可借鉴意义不大，须进行更多的探索工作，风险相对较大。

不过，随着该领域0到1的突破，相信势必会有敢于吃螃蟹的研究者大胆跟进。已有小核酸药物研发经验的企业，无疑会是快速跟进者。而希望从小分子药物另辟蹊径的创新企业，则需要投入更多的资源进行更多的创新工作。

参考：

1. FDA官网

2. Journal of Shenyang Pharmaceutical University. DOI:10． 14066 /j． cnki． cn21-1349 /r． 2017． 09． 013

3. European Journal of Medicinal Chemistry 249 （2023） 115121. doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115121

4. https://doi.org/10.1016/S0140-6736（23）01724-5

5. MODERNONCOLOGY．Oct．2017．VOL．25．NO．1. DOI：10．3969／j．issn．1672—4992．2017．19．039

6. https://www.geron.com/

7. https://vip.yaozh.com/home

8. https://www.geron.com/research-and-development/